Tazemetostat w połączeniu z zanubrutynibem i przeciwciałem anty-CD20 w nawrotowych lub opornych leniwych chłoniakach bez hodgin (TARZAN)

Kryteria włączenia:

• Pacjent w wieku ≥ 18 lat.
• Kwalifikujące się histologie obejmują podtypy MCL, MZL (w tym podtypy śledzionowe, węzłowe i poznane) oraz WM, które otrzymały co najmniej jedną linię wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, a FL, który otrzymał co najmniej dwie wcześniejsze linie terapii ogólnoustrojowej

• Choroba mierzalna: co najmniej jedna zmiana> 1,5 cm w najdłuższej średnicy lub 1 uszkodzenie pozanodowe> 1 cm w najdłuższej średnicy.

  -Not: W przypadku MZL izolowana śledziona i zaangażowanie dowolnego miejsca poznorodowego uznane za biopsję uważa się za wymierne w tym badaniu. W przypadku MCL limfocyt klonalny mierzony za pomocą cytometrii przepływowej jest uważany za wymierny. W przypadku WM poziom IgM w surowicy> 0,5 g/dl jest uważany za wymierny.

• Pacjenci muszą mieć wskazówkę do leczenia.

  • Dla R/R Fl: aktywna choroba wymagająca leczenia
  • Dla R/R MCL: aktywna choroba wymagająca leczenia
  • Dla R/R MZL: aktywna choroba wymagająca leczenia

  • W przypadku R/R WM: spełnienie co najmniej 1 kryterium leczenia zgodnie z kryteriami panelu konsensusu z siódmego międzynarodowego warsztatu na temat makroglobulinemii Waldenstrom

    • Powtarzająca się gorączka, nocne poty, utrata masy ciała, zmęczenie
    • Hipervissity
    • Limfadenopatia, która jest objawowa lub nieporęczna (≥ 5 cm o maksymalnej średnicy)
    • Objawowe wątroby i/lub śledziony
    • Objawowa infiltracja organomegalii i/lub narządów lub tkanek
    • Neuropatia obwodowa z powodu WM
    • Objawowa krioglobulinemia
    • Zimna anemia aglutyniny
    • Niedokrwistość hemolityczna i/lub małopłytkowość związana z WM
    • Nefropatia związana z WM
    • Amyloidoza związana z WM
    • Hemoglobina <10 g/dl
    • Liczba płytek krwi <100 000/mm3
• Status wydajności ECOG ≤ 2.

• Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z definicją:

  • Hematologiczny:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥750 Komórki/mm3 (≥0,75 x 10^9/l) niezależnie od wsparcia G-CSF
    • Liczba płytek krwi ≥75 000 komórek/mm^3 (≥75 x 10^9/l) niezależnie od wsparcia transfuzji.

  • Wątrobiany:

    • Całkowita bilirubina ≤1,5 ​​x górna granica normalnego (ULN) lub ≤3 x łokci z powodu zaangażowania wątroby dokumentu i/ lub chorobą Gilberta.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × Institutional ULN ---- Osobnicy z zaangażowaniem wątroby będą mogli zapisać się na poziomy AST i ALT ≤ 5 X ULN.
  • Nerkowy:
  • Szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min przez formułę Cockcroft-Gault:
• Odpowiednia koagulacja, zdefiniowana jako aktywowany czas częściowy tromboplastyny ​​(APTT) lub częściowy czas tromboplastyny ​​(PTT) i protrombina (PT) lub (międzynarodowy stosunek znormalizowany (INR) nie większy niż 1,5 x łopatki.
• Oczekiwana długość życia> 3 miesiące, zdaniem śledczego

• W przypadku kobiet: negatywny test ciążowy lub dowody statusu po menopauzie. Status po menopauzie zostanie zdefiniowany jako amenorheiczny przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku dla wieku:

  • Kobiety <50 lat:

    • Amenorheiczny przez ≥ 12 miesięcy po zaprzestaniu egzogennych metod leczenia hormonalnego; I
    • Hormon luteinizujący i hormony stymulujące pęcherzyki w zakresie po menopauzie dla instytucji; Lub
    • Przeszli sterylizację chirurgiczną (obustronna wycięcie jajników lub histerektomia).

  • Kobiety ≥ 50 lat:

    • Amenorheiczny przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych metod hormonalnych; Lub
    • Miał menopauzę indukowaną promieniowaniem z ostatnimi miesiączkami> 1 rok temu; Lub
    • Miał menopauzę indukowaną chemioterapią z ostatnimi miesiączkami> 1 rok temu; Lub
    • Przeszli sterylizację chirurgiczną (obustronna wycięcie jajników, obustronną salpingektomię lub histerektomię).
• Kobiety badani potencjału dzieci i mężczyźni z partnerem seksualnym o potencjale dzieci muszą zgodzić się na zastosowanie wysoce skutecznej metody wymagań antykoncepcji i laktacji, jak opisano w sekcji 5.3.1 i 5.3.2.
• Badani muszą zgodzić się nie karmić piersią podczas leczenia lub w ciągu 1 tygodnia od ostatniej dawki tazemetostatu lub 2 tygodniach zanubrutynibu.
• Umiejętność połknięcia doustnych tabletek
• Pacjenci lub ich przedstawiciele prawni muszą być w stanie czytać, rozumieć i udzielić świadomej zgody na udział w badaniu.
• Chętne i zdolne do udzielania podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w protokole.

• Czas między wcześniejszą terapią przeciwnowotworową a pierwszą dawką tazemetostatu jak poniżej:

  • Cytotoksyczna chemioterapia - co najmniej 21 dni
  • Nietotoksyczna chemioterapia (np. Inhibitor małych cząsteczek) - co najmniej 14 dni
  • Przeciwciało monoklonalne (IES) - co najmniej 28 dni

  • Radioterapia

    • Co najmniej 14 dni od lokalnego radioterapii witryny
    • Co najmniej 6 tygodni od wcześniejszej terapii radioizotopowej
    • Co najmniej 12 tygodni od 50% napromieniowania miednicy lub całkowitego ciała
  • Terapia wysokiej dawki autologicznym wlewem komórek krwionośnych - co najmniej 60 dni
  • Terapia komórkowa wózka - co najmniej 60 dni
  • Umiarkowane inhibitory CYP3A - co najmniej 3 półtrwania eliminacyjne
  • Umiarkowane induktory CYP3A - co najmniej 14 dni
  • Silne induktory lub inhibitory CYP3A-co najmniej 14 dni ---- Uwaga: Musi być w stanie uzyskać zanubrutynib i mAb anty-CD20

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na tazemetostat lub inne inhibitor (ów) EZH2
• Wszelkie wcześniejsze historię nowotworów szpikowych, w tym MDS/AML lub MPN
• Każda wcześniejsza historia T-LBL lub T-ALL
• Klinicznie istotny aktywny zespół MABSORPTICE lub inny stan, który prawdopodobnie wpłynie na wchłanianie żołądkowo -jelitowych (GI) badanych leków
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed zapisaniem się
• Znana historia skraju krwawienia lub aktywnego krwawienia
• Znana historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od rejestracji

• Znacząca choroba sercowo -naczyniowa zdefiniowana jako:

  • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 2 miesięcy przed zapisaniem się na studia
  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed zapisaniem się na studia lub udokumentowaną LVEF dowolną metodą ≤ 40% w 12 miesiącach przed rejestracją badania -≥ Klasa 3 NYHA Funkcjonalna klasyfikacja niewydolności serca, niekontrolowane lub objawowe arytmia
• Znacząca choroba wątroby (> Child Pugh klasa A)
• Pacjenci z zaangażowaniem CNS

• Przedłużenie interwału QT skorygowane o częstość akcji serca (QTCF)> 480 ms. QTCF jest obliczane przy użyciu wzoru Fridericia (qtcf): qtcf = qt/(RR0.33).

  • Korekcję podejrzanego indukowanego przez leki wydłużenie QTCF można podjąć według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne w przypadku przerwania naruszenia leku lub przejścia na inny lek nieznany z przedłużeniem QTCF.
  • Dozwolona korekta podstawowego bloku oddziału wiązki (BBB). --- UWAGA: Pacjenci z rozrusznikami serca kwalifikują się, jeśli nie mają w historii omdlenia lub klinicznie istotnych arytmii podczas korzystania z stymulatora
• Pacjenci, którzy pozytywnie sprawdzili ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)

• Znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w oparciu o kryteria poniżej:

  • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Wykluczono pacjentów z dodatnim antygenem powierzchniowym zapalenia wątroby typu B (HBSAG). Pacjenci z dodatnim przeciwciałem rdzeniowym zapalenia wątroby typu B (anty-HBC) i ujemnym HBSAG wymagają oceny reakcji łańcuchowej polimerazy BEPAT (PCR) przed zapisaniem się. Pacjenci, którzy są HBV DNA PCCT, zostaną wykluczeni. Pacjenci z dodatnim anty-HBC i ujemnym DNA HBV powinni znajdować się na boku profilaktycznego jądra analogowego (T), aby zapobiec reaktywacji z serialnym monitorowaniem DNA HBV DNA (patrz sekcja „Ogólne wskazówki dotyczące monitorowania wątroby”)
  • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciało zapalenia wątroby typu C. Jeśli wyniesie dodatnie przeciwciało zapalenia wątroby typu C, pacjent będzie musiał uzyskać negatywny wynik dla zapalenia wątroby typu rybonukleinowego (RNA) przed włączeniem. Pacjenci, którzy są zapaleniem wątroby typu R RNA, zostaną wykluczeni.
• Znane zakażenie cytomegalii (CMV).
• Dowody innych klinicznie niekontrolowanych stanów, w tym między innymi, niekontrolowanego ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego, wirusowego, grzybowego lub pasożytniczego (z wyjątkiem zakażenia grzybicami) lub innego istotnego klinicznie aktywnego procesu chorobowego, który zdaniem badacza i Monitor medyczny może stanowić ryzyko uczestnictwa pacjenta. Badanie przesiewowe pod kątem warunków przewlekłych nie jest wymagane.
• Aktywna niekontrolowana cytopenia autoimmunologiczna (np. Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna [AIHA], idiopatyczna plamica trombocytopeniczna [ITP]), dla której wprowadzono nową terapię lub wprowadzono istniejącą terapię w ciągu 4 tygodni przed badaniem w celu utrzymania odpowiedniej liczby krwi.
• Aktywne drugie nowotwory, chyba że remisja i oczekiwana długość życia> 2 lata.
• Pacjenci wymagający terapeutycznej antykoagulacji za pomocą warfaryny lub innego antagonisty witaminy K.
• Otrzymanie szczepionek wirusowych na żywo w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem nauki leczenia lub potrzeby szczepionek na żywo w dowolnym momencie podczas badania
• Mają znaną nadwrażliwość na dowolne zarobki tazemetostatu.
• Badani przyjmujący leki znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4 i nie mogą zejść z leku.
• Badani przyjmujący leki, które są znanymi umiarkowanymi induktorami CYP3A i nie mogą zejść z leku.