Tazemetostat in combinazione con anticorpo monoclonale Zanubrutinib e anti-CD20 in linfomi non hodgkin a cellule B recidivate o refrattari (TARZAN)

Criteri di inclusione:

• Soggetto di età ≥ 18 anni.
• Le istologie ammissibili includono MCL, MZL (compresi i sottotipi splenici, nodali ed extranodali) e WM che hanno ricevuto almeno una linea di terapia sistemica precedente e FL che hanno ricevuto almeno due precedenti linee di terapia sistemica

• Malattia misurabile: almeno una lesione> 1,5 cm di diametro più lungo o 1 lesione extranodale> 1 cm nel diametro più lungo.

  -Nota: per MZL, splenomegalia isolata e coinvolgimento di qualsiasi sito extranodale provato dalla biopsia è considerato misurabile per questo studio. Per MCL, i linfociti clonali misurati dalla citometria a flusso sono considerati misurabili. Per WM, il livello sierico di IgM> 0,5 g/dL è considerato misurabile.

• I pazienti devono avere un'indicazione per il trattamento.

  • Per R/R FL: malattia attiva che richiede un trattamento
  • Per R/R MCL: malattia attiva che richiede il trattamento
  • Per R/R MZL: malattia attiva che richiede il trattamento

  • Per R/R WM: soddisfare almeno 1 criterio per il trattamento secondo i criteri del pannello di consenso dal settimo seminario internazionale sul macroglobulinemia di Waldenstrom68 di Waldenstrom

    • Febbre ricorrente, sudori notturni, perdita di peso, affaticamento
    • Iperviscosità
    • Linfoadenopatia che è sintomatica o ingombrante (≥ 5 cm di diametro massimo)
    • Epatomegalia sintomatica e/o splenomegalia
    • Organomegalia sintomatica e/o infiltrazione di organi o tessuti
    • Neuropatia periferica dovuta a WM
    • Cryoglobulinemia sintomatica
    • Anemia di agglutinina fredda
    • Anemia emolitica immunitaria e/o trombocitopenia correlate a WM
    • Nefropatia correlata a WM
    • Amiloidosi correlata a WM
    • Emoglobina <10 g/dl
    • Conte di piastrine <100.000/mm3
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.

• Funzione di organi adeguati come definito come:

  • Ematologico:

    • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥750 cellule/mm3 (≥0,75 x 10^9/L) indipendente dal supporto G-CSF
    • Conteggio piastrinico ≥75.000 cellule/mm^3 (≥75 x 10^9/L) indipendente dal supporto trasfusionale.

  • Epatico:

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x Limite superiore del normale (Uln) o ≤3 x Uln con coinvolgimento epatico del documento e/ o malattia di Gilbert.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN istituzionale ULN ---- I soggetti con coinvolgimento epatico saranno autorizzati ad iscriversi a livelli AST e ALT ≤ 5 x Uln.
  • Renale:
  • Clearance di creatinina stimata ≥ 30 ml/min per formula Cockcroft-Gault:
• Coagulazione adeguata, definita come tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) o tempo parziale della tromboplastina (PTT) e protrombina (PT) o (rapporto internazionale normalizzato (INR) non maggiore di 1,5 x ULN.
• Aspettativa di vita di> 3 mesi, secondo l'opinione dell'investigatore

• Per i soggetti femminili: test di gravidanza negativa o evidenza dello stato post-menopausa. Lo stato post-menopausa sarà definito come amenorreico per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Donne <50 anni di età:

    • Amenorreico per ≥ 12 mesi dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni; E
    • Livelli di ormoni dell'ormone luteinizzante e follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione; O
    • Sottoposto a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

  • Donne ≥ 50 anni di età:

    • Amenorreico per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni; O
    • Aveva una menopausa indotta da radiazioni con ultime mestruazioni> 1 anno fa; O
    • Aveva una menopausa indotta dalla chemioterapia con le ultime mestruazioni> 1 anno fa; O
    • Sottoposto a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• I soggetti femminili di potenziale di gravidanza e soggetti maschili con un partner sessuale del potenziale di gravidanza devono concordare di utilizzare un metodo di contraccezione e lattazione altamente efficace come descritto nella Sezione 5.3.1 e 5.3.2.
• I soggetti devono accettare di non allattare al seno durante il trattamento o entro 1 settimana dall'ultima dose di Tazemetostat o 2 settimane di Zanubrutinib.
• Capacità di ingoiare compresse orali
• I pazienti o i loro rappresentanti legali devono essere in grado di leggere, comprendere e fornire il consenso informato per partecipare allo studio.
• Disposto e in grado di fornire un consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo.

• Tempo tra la precedente terapia antitumorale e la prima dose di tazemetostat come di seguito:

  • Chemioterapia citotossica - almeno 21 giorni
  • Chemioterapia non citotossica (ad es. Inibitore delle piccole molecole) - almeno 14 giorni
  • Anticorpo monoclonale (IES) - almeno 28 giorni

  • Radioterapia

    • Almeno 14 giorni dalla radioterapia del sito locale
    • Almeno 6 settimane dalla precedente terapia radioisotopo
    • Almeno 12 settimane dal 50% di irradiazione pelvica o totale del corpo
  • Terapia ad alte dosi con infusione di cellule ematopoietiche autologhe - almeno 60 giorni
  • Terapia delle cellule carrelli - almeno 60 giorni
  • MEEDERE inibitori del CYP3A - Almeno 3 emivite di eliminazione
  • Induttori del CYP3A moderati - almeno 14 giorni
  • Forti induttori o inibitori del CYP3A-almeno 14 giorni ---- NOTA: deve essere in grado di ottenere Zanubrutinib e Anti-CD20 MAB commercialmente

Criteri di esclusione:

• Esposizione precedente a Tazemetostat o altri inibitori di EZH2
• Qualsiasi storia precedente di tumori mieloidi tra cui MDS/AML o MPN
• Qualsiasi storia precedente di T-LBL o T-ALL
• Sindrome da malassorbimento attiva clinicamente significativa o altre condizioni che potrebbero influire sull'assorbimento gastrointestinale (GI) dei farmaci di studio
• Importante intervento chirurgico entro 4 settimane prima dell'iscrizione
• Storia nota di diatesi sanguinante o sanguinamento attivo
• Storia conosciuta di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dall'iscrizione

• Malattia cardiovascolare significativa definita come:

  • Angina instabile o sindrome coronarica acuta negli ultimi 2 mesi prima dell'iscrizione allo studio
  • Storia di infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'iscrizione allo studio o LVEF documentato con qualsiasi metodo di ≤ 40% nei 12 mesi precedenti l'iscrizione allo studio -≥ Grado 3 Sistema di classificazione funzionale NYHA di insufficienza cardiaca, aritmie non controllate o sintomatiche
• Malattia epatica significativa (> Pugh Pugh Classe A)
• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale

• Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTCF)> 480 msec. QTCF viene calcolato usando la formula di Fridericia (QTCF): QTCF = QT/(RR0.33).

  • La correzione del sospetto prolungamento del QTCF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello investigatore e solo se clinicamente sicuro a farlo con l'interruzione del farmaco offensivo o passare a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTCF.
  • La correzione per il blocco di ramo del fascio sottostante (BBB) ​​consentito. --- Nota: i pazienti con pacemaker sono ammissibili se non hanno una storia di svenimento o aritmie clinicamente rilevanti durante l'uso del pacemaker
• Pazienti che sono risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

• Noto virus dell'epatite B attivo (HBV) o infezione da virus dell'epatite C (HCV) basato su criteri di seguito:

  • Il virus dell'epatite B (HBV): i pazienti con antigene superficiale dell'epatite B positivo (HBSAG) sono esclusi. I pazienti con anticorpo core di epatite B positivo (anti-HBC) e HBSAG negativo richiedono una valutazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'epatite B prima dell'arruolamento. I pazienti che sono PCR DNA HBV positivi saranno esclusi. I pazienti con anti-HBC positivo e DNA HBV negativo devono essere sulla terapia analogica lato nucleo profilattico (T) per prevenire la riattivazione con il monitoraggio della PCR del DNA HBV seriale (vedere la sezione su "Guida generale per il monitoraggio epatico")
  • Virus dell'epatite C (HCV): anticorpo di epatite C positiva. Se il risultato dell'anticorpo dell'epatite C positivo, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico dell'epatite C (RNA) prima dell'iscrizione. I pazienti che sono l'epatite C RNA positivi saranno esclusi.
• Infezione da citomegalovirus conosciuta (CMV).
• Prove di altre condizioni clinicamente significative non controllate tra cui ma non limitate a, infezione batterica sistemica, virale, fungina o parassita non controllata (ad eccezione dell'infezione da unghie fungina) o altro processo di malattia clinicamente significativa che, secondo il parere dell'investigatore e Il monitor medico può comportare un rischio per la partecipazione del paziente. Non è richiesto lo screening per le condizioni croniche.
• La citopenia autoimmune non controllata attiva (ad esempio, anemia emolitica autoimmune [AIHA], purpura trombocitopenica idiopatica [ITP]) per la quale è stata introdotta una nuova terapia o la terapia esistente è stata intensificata entro le 4 settimane prima dello studio dell'immotivi per mantenere un numero adeguato ematico.
• Seconda malignità attiva se non in remissione e con aspettativa di vita> 2 anni.
• Pazienti che richiedono anticoagulazione terapeutica con warfarin o un altro antagonista di vitamina K.
• Ricevuta dei vaccini virus vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio o della necessità di vaccini virus dal vivo in qualsiasi momento durante il trattamento dello studio
• Avere un'ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di Tazemetostat.
• Soggetti che assumono farmaci noti induttori o inibitori del CYP3A4 forti e non possono uscire dai farmaci.
• Soggetti che assumono farmaci noti che sono induttori del CYP3A moderati e non possono uscire dal farmaco.