Tazemetostat en combinaison avec le zanubrutinib et l'anticorps monoclonal anti-CD20 dans des lymphomes non hodgkiniens non hodgkiniens rechutés ou réfractaires (TARZAN)

Critères d'inclusion:

• Sujet âgé ≥ 18 ans.
• Les histologies éligibles incluent MCL, MZL (y compris les sous-types spléniques, nodaux et extranodaux) et WM qui ont reçu au moins une ligne de thérapie systémique antérieure et FL qui ont reçu au moins deux lignes antérieures de thérapie systémique

• Maladie mesurable: Au moins une lésion> 1,5 cm de diamètre le plus long ou 1 lésion extranodale> 1 cm de diamètre le plus long.

  - Not: Pour MZL, la splénomégalie isolée et l'implication de tout site extranodal éprouvé de biopsie sont considérées comme mesurables pour cette étude. Pour MCL, les lymphocytes clonaux mesurés par cytométrie en flux sont considérés comme mesurables. Pour WM, un taux d'IGM sérique> 0,5 g / dL est considéré comme mesurable.

• Les patients doivent avoir une indication de traitement.

  • Pour R / R FL: maladie active nécessitant un traitement
  • Pour R / R MCL: maladie active nécessitant un traitement
  • Pour R / R MZL: maladie active nécessitant un traitement

  • Pour R / R WM: Répondre au moins 1 critère de traitement selon les critères du panel consensuel du septième atelier international sur Macroglobulinemia68 de Waldenstrom

    • Fièvre récurrente, sueurs nocturnes, perte de poids, fatigue
    • Hyperviscosité
    • Lymphadénopathie qui est soit symptomatique, soit volumineuse (≥ 5 cm de diamètre maximum)
    • Hépatomégalie symptomatique et / ou splénomégalie
    • Infiltration symptomatique organomomégalie et / ou organe ou tissulaire
    • Neuropathie périphérique due à la MW
    • Cryoglobulinémie symptomatique
    • Anémie à l'agglutinine froide
    • L'anémie hémolytique immunitaire et / ou la thrombocytopénie liée à la MW
    • Néphropathie liée à la MW
    • Amylose liée à la MW
    • Hémoglobine <10 g / dl
    • Nombre de plaquettes <100 000 / mm3
• État de performance ECOG ≤ 2.

• Fonction d'organe adéquate tel que défini comme:

  • Hématologique:

    • Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 750 cellules / mm3 (≥ 0,75 x 10 ^ 9 / l) Indépendamment du support G-CSF
    • Nombre de plaquettes ≥ 75 000 cellules / mm ^ 3 (≥75 x 10 ^ 9 / L) Indépendamment du support transfusion.

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale ≤1,5 ​​x Limite supérieure de la normale (ULN) ou ≤3 x uln avec atteinte du foie de document et / ou la maladie de Gilbert.
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN institutionnel ---- Les sujets présentant une implication hépatique seront autorisés à s'inscrire avec des niveaux AST et ALT ≤ 5 x uln.
  • Rénal:
  • Autorisation de créatinine estimée ≥ 30 ml / min par formule Cockcroft-Gault:
• La coagulation adéquate, définie comme le temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ou le temps partiel de thromboplastine (PTT) et la prothrombine (PT) ou (rapport international normalisé (INR) pas supérieur à 1,5 x uln.
• Espérance de vie de> 3 mois, de l'avis de l'enquêteur

• Pour les sujets féminins: test de grossesse négatif ou preuve de statut post-ménopausique. Le statut post-ménopausique sera défini comme ayant été amenorrhéique depuis 12 mois sans une autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent:

  • Femmes <50 ans:

    • Aménorrhéique pendant ≥ 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes; et
    • Les niveaux d'hormones stimulant les hormones et stimulant les follicules lutéinisants dans la gamme post-ménopausique pour l'institution; ou
    • A subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

  • Femmes ≥ 50 ans:

    • Aménorrhéique pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes; ou
    • Avait une ménopause induite par les radiations avec les dernières règles> 1 an; ou
    • Avait la ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières règles> 1 an; ou
    • A subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Les sujets féminins du potentiel de procréation et des sujets masculins avec un partenaire sexuel de potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser une méthode très efficace de contraception et les exigences de lactation comme décrit dans les sections 5.3.1 et 5.3.2.
• Les sujets doivent accepter de ne pas allaiter pendant le traitement ou dans la semaine suivant la dernière dose de Tazemetostat ou 2 semaines de zanubrutinib.
• Capacité à avaler des comprimés oraux
• Les patients ou leurs représentants légaux doivent être en mesure de lire, de comprendre et de fournir un consentement éclairé pour participer à l'essai.
• Voli et capable de donner un consentement éclairé signé qui comprend le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le protocole.

• Temps entre la thérapie anticancéreuse antérieure et la première dose de tazemetostat comme ci-dessous:

  • Chimiothérapie cytotoxique - au moins 21 jours
  • Chimiothérapie non cytotoxique (par exemple, inhibiteur de petite molécule) - au moins 14 jours
  • Anticorps monoclonal (IES) - au moins 28 jours

  • Radiothérapie

    • Au moins 14 jours à partir de la radiothérapie locale
    • Au moins 6 semaines à partir de la thérapie radio-isotope antérieure
    • Au moins 12 semaines à partir de 50% d'irradiation corporelle pelvienne ou totale
  • Thérapie à forte dose avec perfusion de cellules hématopoïétiques autologues - au moins 60 jours
  • Thérapie cellulaire de la charrette - au moins 60 jours
  • Inhibiteurs modérés du CYP3A - au moins 3 demi-vies d'élimination
  • Inducteurs CYP3A modérés - au moins 14 jours
  • Forts inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A - au moins 14 jours ---- Remarque: Doit être capable d'obtenir du zanubrutinib et du mAb anti-CD20 commercialement

Critères d'exclusion:

• Exposition antérieure à Tazemetostat ou à d'autres inhibiteurs de l'EZH2
• Toute histoire antérieure de tumeurs malignes myéloïdes, y compris MDS / AML ou MPN
• Tout historique antérieur de T-LBL ou T-ALL
• Syndrome de malabsorption actif cliniquement significatif ou autre condition susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale (GI) des médicaments d'étude
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription
• Antécédents connus de diathèse de saignement ou de saignements actifs
• Antécédents connus d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois suivant l'inscription

• Maladie cardiovasculaire importante définie comme:

  • angine instable ou syndrome coronarien aigu au cours des 2 derniers mois précédant l'inscription de l'étude
  • Historique de l'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'étude de l'inscription ou de la FEVE documentée par toute méthode de ≤ 40% au cours des 12 mois précédant l'inscription d'étude - ≥ Grade 3 NYHA Classification Système d'insuffisance cardiaque, arythmie incontrôlé ou symptomatique
• Maladie du foie significative (> Child Pugh classe A)
• Patients atteints d'implication du SNC

• Prolongation de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTCF)> 480 ms. QTCF est calculé à l'aide de la formule de Fridericia (QTCF): qtcf = qt / (rr0.33).

  • La correction de la prolongation de QTCF induite par le médicament suspecté peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et uniquement si elle est cliniquement sûre de le faire avec l'arrêt du médicament incriminé ou passer à un autre médicament que ce n'est pas connu pour être associé à l'allégement du QTCF.
  • Correction du bloc de branche sous-jacente (BBB) ​​autorisé. --- Remarque: les patients atteints de stimulateurs cardiaques sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque
• Les patients qui ont été testés positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Virus d'hépatite B actif connu (VHB) ou infection par le virus de l'hépatite C (VHC) basé sur les critères ci-dessous:

  • Virus de l'hépatite B (VHB): Les patients atteints d'antigène de surface de l'hépatite B positif (HBSAG) sont exclus. Les patients atteints d'anticorps de noyau d'hépatite B positif (anti-HBC) et de HBSAg négatif nécessitent une évaluation de la réaction en chaîne en chaîne de l'hépatite B (PCR) avant l'inscription. Les patients atteints d'ADN du VHB PCR positif seront exclus. Les patients atteints d'anti-HBC positifs et de l'ADN négatif du VHB doivent être sur le traitement analogique côté nucléo (T) prophylactique pour prévenir la réactivation avec la surveillance de PCR d'ADN du VHB série (voir la section sur "Généfications générales pour la surveillance hépatique")
  • Virus de l'hépatite C (VHC): anticorps positif de l'hépatite C. Si un résultat positif sur l'anticorps de l'hépatite C, le patient devra avoir un résultat négatif pour l'acide ribonucléique de l'hépatite C (ARN) avant l'inscription. Les patients atteints d'ARN de l'hépatite C sont exclus.
• Infection connue du cytomégalovirus (CMV).
• Preuve d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives, y compris mais sans s'y limiter, une infection bactérienne systémique, virale, fongique ou parasite ou parasite (sauf pour l'infection fongique), ou un autre processus de maladie actif cliniquement significatif qui, en avis de l'enquêteur et Le moniteur médical peut présenter un risque de participation des patients. Le dépistage des conditions chroniques n'est pas nécessaire.
• Cytopénie auto-immune active non contrôlée (par exemple, anémie hémolytique auto-immune [AIHA], purpura thrombocytopénique idiopathique [ITP]) pour laquelle une nouvelle thérapie a été introduite ou une thérapie existante a été intensifiée au cours des 4 semaines précédentes pour l'étude pour maintenir des comptes sanguins adéquats.
• Deuxième malignité active à moins en rémission et avec une espérance de vie> 2 ans.
• Les patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique avec de la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K.
• Réception des vaccins à virus vivant dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou le besoin de vaccins à virus en direct à tout moment pendant le traitement de l'étude
• Ayez une hypersensibilité connue à l'un des excipients du tazemetostat.
• Les sujets prenant des médicaments connus d'inducteurs ou inhibiteurs de CYP3A4 puissants et ne peuvent pas se détacher du médicament.
• Les sujets prenant des médicaments connus d'inducteurs CYP3A modérés et ne peuvent pas se détacher du médicament.