Tazemetostat en combinación con zanubrutinib y anticuerpo monoclonal anti-CD20 en linfomas de células B indolentes recurrentes o refractarios no Hodgkin (TARZAN)

Criterios de inclusión:

• Sujeto de edad ≥ 18 años.
• Las histologías elegibles incluyen MCL, MZL (incluidos subtipos esplénicos, nodales y extraños), y WM que recibieron al menos una línea de terapia sistémica previa y FL que recibieron al menos dos líneas anteriores de terapia sistémica

• Enfermedad medible: al menos una lesión> 1,5 cm en diámetro más largo o 1 lesión extranodal> 1 cm en el diámetro más largo.

  --Nota: para MZL, la esplenomegalia aislada y la participación de cualquier sitio extranodal comprobado por biopsia se considera medible para este estudio. Para MCL, el linfocito clonal medido por la citometría de flujo se considera medible. Para WM, el nivel de IgM sérico> 0.5 g/dL se considera medible.

• Los pacientes deben tener una indicación de tratamiento.

  • Para R/R FL: enfermedad activa que requiere tratamiento
  • Para R/R MCL: Enfermedad activa que requiere tratamiento
  • Para R/R MZL: Enfermedad activa que requiere tratamiento

  • Para R/R WM: cumpliendo al menos 1 criterio para el tratamiento de acuerdo con los criterios del panel de consenso del Séptimo Taller Internacional sobre Macroglobulinemia68 de Waldenstrom.

    • Fiebre recurrente, sudores nocturnos, pérdida de peso, fatiga
    • Hiperviscosidad
    • Linfadenopatía que es sintomática o voluminosa (≥ 5 cm de máximo diámetro)
    • Hepatomegalia sintomática y/o esplenomegalia
    • Organomegalia sintomática y/o órgano o infiltración de tejido
    • Neuropatía periférica debido a WM
    • Crioglobulinemia sintomática
    • Anemia de aglutinina fría
    • Anemia hemolítica inmune y/o trombocitopenia relacionada con WM
    • Nefropatía relacionada con WM
    • Amiloidosis relacionada con WM
    • Hemoglobina <10 g/dl
    • Recuento de plaquetas <100,000/mm3
• Estado de rendimiento de ECOG ≤ 2.

• Función de órganos adecuados definidos como:

  • Hematológico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥750 células/mm3 (≥0.75 x 10^9/L) independiente del soporte G-CSF
    • Recuento de plaquetas ≥75,000 células/mm^3 (≥75 x 10^9/L) independientemente del soporte de transfusión.

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤1.5 x Límite superior de ULN normal (ULN) o ≤3 x con afectación del hígado del documento y/ o enfermedad de Gilbert.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × Uln institucional ---- Los sujetos con afectación hepática podrán inscribirse con niveles AST y ALT ≤ 5 x Uln.
  • Renal:
  • Activación estimada de creatinina ≥ 30 ml/min por fórmula Cockcroft-Gault:
• La coagulación adecuada, definida como tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y protrombina (PT) o (relación internacional normalizada (INR) no más de 1.5 x Uln.
• Esperanza de vida de> 3 meses, en opinión del investigador

• Para sujetos femeninos: prueba de embarazo negativa o evidencia de estado posmenopáusico. El estado posmenopáusico se definirá como haber sido amenorrreico durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Mujeres <50 años de edad:

    • Amenorrreico durante ≥ 12 meses después del cese de tratamientos hormonales exógenos; y
    • La hormona luteinizante y los niveles de hormonas estimulantes del folículo en el rango posmenopáusico para la institución; o
    • Se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

  • Mujeres ≥ 50 años de edad:

    • Amenorrreico durante 12 meses o más después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos; o
    • Tenía menopausia inducida por radiación con los últimos menstruaciones> hace 1 año; o
    • Tenía menopausia inducida por quimioterapia con los últimos menstruaciones> hace 1 año; o
    • Se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Los sujetos femeninos de potencial de maternidad y sujetos masculinos con una pareja sexual de potencial de férula deben aceptar utilizar un método altamente efectivo de anticoncepción y requisitos de lactancia como se describe en la Sección 5.3.1 y 5.3.2.
• Los sujetos deben aceptar no amamantar mientras están en tratamiento o dentro de 1 semana de la última dosis de tazemetostat o 2 semanas de zanubrutinib.
• Capacidad para tragar tabletas orales
• Los pacientes o sus representantes legales deben poder leer, comprender y proporcionar consentimiento informado para participar en el juicio.
• Dispuesto y capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumeradas en el Formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo.

• Tiempo entre la terapia anticancerígena previa y la primera dosis de tazemetostato como se muestra a continuación:

  • Quimioterapia citotóxica: al menos 21 días
  • Quimioterapia no citotóxica (por ejemplo, inhibidor de la molécula pequeña) - al menos 14 días
  • Anticuerpo monoclonal (IES) - Al menos 28 días

  • Radioterapia

    • Al menos 14 días de la radioterapia local del sitio
    • Al menos 6 semanas de la terapia de radioisótopos anteriores
    • Al menos 12 semanas desde el 50% de la irradiación del cuerpo pélvico o total
  • Terapia de dosis altas con infusión autóloga de células hematopoyéticas: al menos 60 días
  • Terapia de células de carro: al menos 60 días
  • Inhibidores moderados de CYP3A: al menos 3 medias de eliminación
  • Inductores moderados de CYP3A: al menos 14 días
  • Inductores o inhibidores de CYP3A fuertes, al menos 14 días, nota: deben poder obtener zanubrutinib y el mAb anti-CD20 comercialmente comercialmente

Criterios de exclusión:

• Exposición previa al tazemetostat u otros inhibidores de EZH2
• Cualquier historia previa de tumores malignos mieloides, incluidos MDS/AML o MPN
• Cualquier historia previa de T-LBL o T-All
• Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativa u otra condición que pueda afectar la absorción gastrointestinal (GI) de los medicamentos del estudio
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la inscripción
• Historia conocida de hemorragia diátesis o sangrado activo
• Historia conocida de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción

• Enfermedad cardiovascular significativa definida como:

  • angina inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 2 meses antes de la inscripción de estudio
  • Historial de infarto de miocardio dentro de los 3 meses previos a la inscripción del estudio o la FEVI documentada por cualquier método de ≤ 40% en los 12 meses previos a la inscripción del estudio -≥ 3 Sistema de clasificación funcional de NYHA de insuficiencia cardíaca, arritmias no controladas o sintomáticas
• Enfermedad hepática significativa (> Niño Pugh Clase A)
• Pacientes con afectación del SNC

• Prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTCF)> 480 ms. QTCF se calcula utilizando la fórmula de Fridericia (QTCF): QTCF = Qt/(RR0.33).

  • La corrección de la sospecha de prolongación de QTCF inducida por fármacos puede intentarse a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco ofensivo o cambiar a otro medicamento que no se sabe que se asocia con la prolongación de QTCF.
  • Corrección para el bloque de rama subyacente (BBB) ​​permitido. --- Nota: los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayo o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos
• Pacientes que han dado positivo por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

• Infección conocida del virus de la hepatitis B activa (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC) basada en los criterios a continuación:

  • Virus de hepatitis B (VHB): se excluyen los pacientes con antígeno superficial de hepatitis B (HBSAG). Los pacientes con anticuerpo núcleo de hepatitis B positivo (anti-HBC) y HBSAG negativo requieren una evaluación de reacción en cadena de la polimerasa de hepatitis B (PCR) antes de la inscripción. Los pacientes con ADN PCR positivo serán excluidos. Los pacientes con anti-HBC positivo y ADN negativo del VHB deben estar en la terapia análoga lateral de nuceo (t) profiláctico para prevenir la reactivación con el monitoreo de PCR de ADN del VHB en serie (consulte la sección sobre "Guía general para el monitoreo hepático")
  • Virus de hepatitis C (VHC): anticuerpo positivo de hepatitis C. Si se produce un anticuerpo positivo de hepatitis C, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C antes de la inscripción. Los pacientes con ARN de hepatitis C serán excluidos.
• Infección conocida de citomegalovirus (CMV).
• Evidencia de otras afecciones no controladas clínicamente significativas que incluyen, entre otros, infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria no controlada, no controladas (a excepción de las uñas fúngicas) u otro proceso de enfermedad activa clínicamente significativa que, en opinión del investigador y El monitor médico puede representar un riesgo de participación del paciente. No se requiere la detección de condiciones crónicas.
• La citopenia autoinmune no controlada activa (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune [AIHA], trombocitopénica idiopática [ITP]) para la cual se introdujo la nueva terapia o se intensificó la terapia existente dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción del estudio para mantener los recuentos de sangre.
• Segunda malignidad activa a menos que esté en remisión y con esperanza de vida> 2 años.
• Los pacientes que requieren anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de vitamina K.
• Recibo de vacunas contra el virus viva dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio o la necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el tratamiento del estudio
• Tener una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes del tazemetostat.
• Los sujetos que toman medicamentos que se conocen con inductores o inhibidores de CYP3A4 conocidos y no pueden salir del medicamento.
• Los sujetos que toman medicamentos que se conocen a inductores moderados de CYP3A y no pueden salir del medicamento.