Tazemetostat i kombination med zanubrutinib och anti-CD20 monoklonal antikropp i återfall eller eldfast indolent B-cell icke-Hodgkin-lymfom (TARZAN)

Inkluderingskriterier:

• Ämne i åldern ≥ 18 år.
• Berättigade histologier inkluderar MCL, MZL (inklusive milt-, nodal- och extranodala undertyper) och WM som fick minst en rad tidigare systemterapi och FL som fick minst två tidigare systemiska terapi

• Mätbar sjukdom: Minst en lesion> 1,5 cm i längsta diameter eller 1 extranodal lesion> 1 cm i den längsta diametern.

  -Not: För MZL anses isolerad splenomegali och involvering av alla beprövade biopsier som extranodal plats vara mätbar för denna studie. För MCL anses klonal lymfocyt uppmätt med flödescytometri mätbara. För WM anses serum -IgM -nivå> 0,5 g/dL vara mätbar.

• Patienter måste ha en indikation för behandling.

  • För R/R FL: Aktiv sjukdom som kräver behandling
  • För R/R MCL: Aktiv sjukdom som kräver behandling
  • För R/R MZL: Aktiv sjukdom som kräver behandling

  • För R/R WM: Att möta minst 1 kriterium för behandling enligt konsensuspanelkriterier från den sjunde internationella verkstaden om Waldenströms makroglobulinemi68

    • Återkommande feber, nattsvett, viktminskning, trötthet
    • Hyperviskositet
    • Lymfadenopati som antingen är symptomatisk eller skrymmande (≥ 5 cm i maximal diameter)
    • Symtomatisk hepatomegali och/eller splenomegali
    • Symtomatisk organomegali och/eller organ eller vävnadsinfiltration
    • Perifer neuropati på grund av WM
    • Symptomatisk kryoglobulinemi
    • Kall agglutininanemi
    • Immunhemolytisk anemi och/eller trombocytopeni relaterad till WM
    • Nefropati relaterad till WM
    • Amyloidos relaterad till WM
    • Hemoglobin <10 g/dl
    • Trombocytantal <100 000/mm3
• ECOG -prestationsstatus ≤ 2.

• Adekvat organfunktion enligt definitionen som:

  • Hematologic:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥750 celler/mm3 (≥0,75 x 10^9/l) oberoende av G-CSF-stöd
    • Trombocytantal ≥75 000 celler/mm^3 (≥75 x 10^9/L) oberoende av transfusionsstöd.

  • Lever:

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre gräns för normal (uln) eller ≤3 x uln med dokumentleverinvolvering och/ eller Gilberts sjukdom.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × Institutionell Uln ---- Personer med levern som är involverat kommer att få registrera sig med AST- och ALT-nivåer ≤ 5 x uln.
  • Njur:
  • Uppskattat kreatininclearance ≥ 30 ml/min av Cockcroft-Gault-formel:
• Tillräcklig koagulering, definierad som aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) och protrombin (PT) eller (internationellt normaliserat förhållande (INR) inte större än 1,5 x uln.
• Livslängden på> 3 månader, enligt utredarens åsikt

• För kvinnliga försökspersoner: negativt graviditetstest eller bevis på status efter menopaus. Statusen efter menopaus kommer att definieras som att ha varit amenorreik i 12 månader utan alternativ medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor <50 års ålder:

    • Amenorrheic i ≥ 12 månader efter upphörande av exogena hormonella behandlingar; och
    • Luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer i det efter menopausala intervallet för institutionen; eller
    • Genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).

  • Kvinnor ≥ 50 år:

    • Amenorrheic i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonella behandlingar; eller
    • Hade strålningsinducerad klimakteriet med sista menstruationer> 1 år sedan; eller
    • Hade kemoterapi-inducerad klimakteriet med sista menstruationer> 1 år sedan; eller
    • Genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kvinnliga ämnen med barnfödelsepotential och manliga ämnen med en sexuell partner med barnfödelsepotential måste komma överens om att använda en mycket effektiv metod för preventiv- och amningskrav som beskrivs i avsnitt 5.3.1 och 5.3.2.
• Ämnen måste gå med på att inte amma vid behandling eller inom en vecka efter den sista dosen av tazemetostat eller 2 veckor av zanubrutinib.
• Förmåga att svälja orala tabletter
• Patienter eller deras juridiska representanter måste kunna läsa, förstå och ge informerat samtycke till att delta i rättegången.
• Villig och kapabel att ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar överensstämmelse med kraven och begränsningarna som anges i formuläret Informered Consent (ICF) och i protokollet.

• Tid mellan tidigare anticancerterapi och första dos av tazemetostat enligt nedan:

  • Cytotoxisk kemoterapi - minst 21 dagar
  • Icke -cytotoxisk kemoterapi (t.ex. liten molekylinhibitor) - minst 14 dagar
  • Monoklonal antikropp (IES) - Minst 28 dagar

  • Strålbehandling

    • Minst 14 dagar från lokal strålterapi
    • Minst 6 veckor från tidigare radioisotopterapi
    • Minst 12 veckor från 50% bäcken eller total kroppsbestrålning
  • Högdosterapi med autolog hematopoietisk cellinfusion - minst 60 dagar
  • Vagncellterapi - minst 60 dagar
  • Måttliga CYP3A -hämmare - Minst 3 elimineringshalveringstider
  • Måttlig CYP3A -inducerare - minst 14 dagar
  • Stark CYP3A-inducerare eller hämmare-minst 14 dagar ---- Obs: Måste kunna få zanubrutinib och anti-CD20 MAb kommersiellt

Uteslutningskriterier:

• Tidigare exponering för tazemetostat eller andra hämmare av EZH2
• Varje tidigare historia av myeloida maligniteter inklusive MDS/AML eller MPN
• Varje tidigare historia av T-LBL eller T-ALL
• Kliniskt signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal (GI) absorption av studieläkemedlen
• Större operation inom fyra veckor före registreringen
• Känd historia av blödningsdiates eller aktiv blödning
• Känd historia av stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader efter inskrivningen

• Betydande hjärt -kärlsjukdom definierad som:

  • Instabil angina eller akut koronarsyndrom under de senaste 2 månaderna före studieinskrivningen
  • Historik om hjärtinfarkt inom tre månader före studieregistrering eller dokumenterad LVEF med någon metod på ≤ 40% under de 12 månaderna före studieregistrering -≥ grad 3 NYHA Funktionell klassificeringssystem för hjärtsvikt, okontrollerat eller symptomatiskt arytmias
• Betydande leversjukdom (> Child Pugh Class A)
• Patienter med CNS -engagemang

• Förlängning av QT -intervallet korrigerat för hjärtfrekvens (QTCF)> 480 msek. QTCF beräknas med hjälp av Fridericias formel (QTCF): QTCF = QT/(RR0.33).

  • Korrigering av misstänkt läkemedelsinducerad QTCF -förlängning kan försökas efter utredarens bedömning och endast om kliniskt säkert att göra det med antingen avbrott av det kränkande läkemedlet eller växla till ett annat läkemedel som inte är känt för att vara förknippat med QTCF -förlängning.
  • Korrigering för underliggande Bundle Branch Block (BBB) ​​tillåtet. --- Obs: Patienter med pacemaker är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier när de använder pacemakern
• Patienter som har testat positivt för humant immunbristvirus (HIV)

• Känd aktiv hepatit B -virus (HBV) eller hepatit C -virus (HCV) -infektion baserat på kriterier nedan:

  • Hepatit B -virus (HBV): Patienter med positiv hepatit B -ytantigen (HBSAG) är uteslutna. Patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (anti-HBC) och negativ HBSAG kräver hepatit B-polymeraskedjereaktion (PCR) utvärdering före registrering. Patienter som är HBV DNA PCR -positiva kommer att uteslutas. Patienter med positiv anti-HBC och negativt HBV-DNA bör vara på profylaktisk nukleo (T) sidoanalogterapi för att förhindra återaktivering med seriell HBV-DNA PCR-övervakning (se avsnittet om "Allmän vägledning för leverövervakning")
  • Hepatit C -virus (HCV): Positiv hepatit C -antikropp. Om positiv hepatit C -antikroppsresultat måste patienten ha ett negativt resultat för hepatit C ribonukleinsyra (RNA) före registrering. Patienter som är hepatit C RNA -positiva kommer att uteslutas.
• Känd cytomegalovirus (CMV) infektion.
• Bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive men inte begränsade till, okontrollerad systemisk bakteriell, viral, svamp- eller parasitinfektion (med undantag för svampspikinfektion) eller annan kliniskt signifikant aktiv sjukdomsprocess som enligt utredningen av utredaren och utredaren och Medical Monitor kan utgöra en risk för patientens deltagande. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
• Aktiv okontrollerad autoimmun cytopeni (t.ex. autoimmun hemolytisk anemi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]) för vilken ny terapi infördes eller befintlig terapi eskalerades inom de fyra veckorna före studieregistrering för att upprätthålla adekvat blodräkning.
• Aktiv andra malignitet såvida inte i remission och med livslängd> 2 år.
• Patienter som kräver terapeutisk antikoagulation med warfarin eller en annan vitamin K -antagonist.
• Mottagande av levande virusvacciner inom 28 dagar före inledningen av studiebehandling eller behov av levande virusvacciner när som helst under studiebehandling
• Har en känd överkänslighet för någon av de hjälpande tazemetostaten.
• Ämnen som tar mediciner som är kända starka CYP3A4 -inducerare eller hämmare och kan inte komma från medicinen.
• Ämnen som tar mediciner som är kända måttliga CYP3A -inducerare och inte kan komma från medicinen.