低HER2 HR+晚期乳腺癌中的Trastuzumab deruxtecan vs内分泌疗法

纳入标准：

1. 组织学或细胞学上确认的激素受体阳性晚期乳腺癌患者

   1. 患有复发，转移或不可切除的疾病
   2. 具有Her2-low表达状态，定义为IHC 2+/ISH-或IHC 1+，并通过ASCO/CAP指南进行了经过验证的测定
   3. ASCO/CAP指南没有以前的HER2阳性乳腺癌（IHC 3+或ISH+）病史
   4. 激素受体（HR）状态由ER/PR IHC核染色定义，ER或PGR≥1％定义为激素受体阳性状态
2. 在第一线内分泌 + CDK4/6抑制剂治疗晚期乳腺癌且没有其他用于晚期乳腺癌的全身疗法的患者。 允许所有由FDA批准的CDK4/6抑制剂（palbociclib，ribociclib和abemaciclib），并且允许与芳香酶抑制剂或逃生剂结合使用。
3. 在新辅助或辅助设置中接受化疗或内分泌辅助治疗的患者符合条件。
4. ≥19岁的女性患者
5. 在开始研究治疗之前，在上一次全身治疗之前或之后，疾病进展的放射学或客观证据
6. 患者必须通过recist 1.1标准至少具有一个可测量的病变，该标准先前未经辐照或在照射到该病变后显示出客观进展
7. 患者必须有足够的肿瘤组织样本，可以通过中央实验室和其他探索性生物标志物分析评估HER2
8. ECOG性能状态0或1的患者
9. 绝经前和绝经后患者均符合条件，绝经前患者应接受卵巢功能抑制治疗（GNRH激动剂注射或手术双侧卵巢切除术），同时接受对照组中的Fulvestrant或芳香酶抑制剂治疗。

10. 如下所述，在随机化/入学之前的14天内，有足够的器官功能在14天内进行适当的器官功能：

    a）血红蛋白：≥9.0g/dl注意：需要持续输血或生长因子支持以维持血红蛋白≥9.0g/dl的参与者不合格。 （在C1D1之前的1周内不允许输血红细胞输血）b）血清白蛋白：≥2.5g/dl c）国际归一化比率或凝血酶原时间和部分凝血酶素或部分凝血蛋白或激活的部分凝血蛋白时间：≤1.5×uln d）绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500细胞/mm3

    • 在C1D1）之前的1周内不允许使用粒细胞 - 固体刺激因子e）血小板≥100,000细胞/mm3
    • 在C1D1）之前的1周内不允许血小板输血f）估计肌酐清除率≥50ml/min或血清肌酐<1.5倍<1.5倍机构的正常（ULN）G）胆红素≤1.5x ULN
    • 如果在有记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或基线H的肝转移的情况下没有肝转移或<3×uln，则在基线H）AST（SGOT）≤2.5x ULN（5.0 x ULN（如果肝转移）≤2.5x ULN（5.0 x ULN）≤ 2.5 x ULN（如果肝转移，5.0 x ULN）
11. 具有正常跟踪或非临床显着变化的12铅心电图（ECG）不需要医疗干预
12. QTC间隔≤470毫秒且没有扭转史的历史
13. 点或其他有症状的QTC异常
14. LVEF（通过MUGA或超声心动图）在随机/注册前的28天内≥50％
15. 除放射性肺炎以外，没有其他肺炎病史
16. 患者已提供已签署的知情同意书
17. 既不怀孕或母乳喂养女性患者
18. 不在怀孕或母乳喂养的肥沃妇女应在研究治疗开始之前的两周内使用有效的避孕药
19. 没有其他同时发生的严重和/或不受控制的医学疾病，可以损害研究参与，包括以下任何一项：
20. 入学前的适当治疗洗涤期低于-Mjor手术≥4周 - 定期治疗，包括姑息性立体定向放射治疗对胸部≥4周≥4周 - 可抗化的立体定位放射治疗，包括其他解剖区域（基于非抗体的治疗）]，视视视网想治疗，荷尔蒙治疗≥ 3 weeks -Antibody based anti-cancer therapy ≥ 4 weeks -Targeted agents and small molecules ≥ 2 weeks or 5 half-lives, whichever is longer -Nitrosoureas or mitomycin C ≥ 6 weeks -Chloroquine/Hydroxychloroquine ≥ 14 days -Cell-free和车，腹膜积液，腹水或心包的排水筛查评估前2周积液≥2

排除标准：

1. 先前用于晚期乳腺癌的T-DXD或DATO-DXD治疗的历史
2. 严重的心脏病（例如，不受控制的高血压，充血性心力衰竭，心室心律不齐，活性缺血性心脏病，过去一年内心肌梗塞，左心室射血分数（LVEF）> 2级）
3. 具有心肌梗塞病史（MI）病史的患者在随机/入学前6个月内，有症状的充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏协会II类至IV级），筛查时肌钙蛋白水平高于ULN的受试者（按筛查定义制造商），没有任何与心肌相关的症状，在注册之前应进行心脏病学咨询以排除MI。
4. 目前的活性肝或胆道疾病（除了吉尔伯特综合征，无症状胆结石，肝转移或稳定的慢性肝病外，每个研究者评估）
5. 不受控制的感染需要静脉注射抗生素，抗病毒药物
6. 在第一次剂量的T-DXD之前30天内，接收活疫苗（mRNA和复制缺乏腺病毒疫苗）不被视为减弱的活疫苗）。

7. 从以前的抗癌治疗中尚未解决的毒性，定义为毒性（脱发）尚未解决至≤1级或基线。

   注意：受试者可能会在[随机化/注册/注册/第1天1天]之前至少3个月内纳入慢性，稳定的2级毒性（定义为2级不加重2级，并采用标准的护理治疗方法）与以前的抗癌疗法有关的认为，例如：

   • 化学疗法诱导的神经病
   • 疲劳

   • 先前IO治疗的残留毒性：1级或2级内分泌病，其中可能包括：

     1. 甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进
     2. 1型糖尿病
     3. 高血糖
     4. 肾上腺功能不全
     5. 肾上腺炎
     6. 皮肤不形成（白癜风）
8. 肺特异性临床上具有重要临床意义的疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（即在研究入学前三个月内三个月内，严重哮喘，严重的慢性阻塞性肺部疾病[COPD]，限制性肺部疾病，明显的胸膜胸腔抽吸，等），以及任何自身免疫性，结缔组织或肺部受累的炎症性疾病（即类风湿关节炎，Sjogren综合征，结节病等）和/或先前的肺炎切除术。
9. 具有（非感染性的）ILD/肺炎病史，患有当前的ILD/肺炎，或者在筛查时无法通过成像来排除疑似ILD/肺炎。局部CNS定向治疗（例如放射疗法或手术）。 接受治疗的脑转移的患者应在神经方面稳定（治疗后和研究入学前4周），并且在研究药物给药前至少2周，至少2周，在生理剂量（> 10mg泼尼松龙/天）中，应在生理剂量（> 10mg泼尼松龙/天）上保持稳定。
10. 严重改变了禁止对研究的理解或心理，家庭，社会学或地理状况的理解，可能会阻碍遵守研究方案和后续时间表
11. 活跃的原发性免疫缺陷，已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或活性丙型肝炎或C感染。 抗HBC阳性（+）的过去或分辨出丙型肝炎病毒（HBV）感染的受试者只有在HBSAG阴性（ - ）中才有资格。 仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎抗体阳性的患者才有资格。 如果地方法规或机构审查委员会（IRB）/伦理委员会（EC）的要求，应在随机分组之前对受试者进行艾滋病毒的测试。
12. 在5年内进行了多个主要恶性肿瘤，除了经过适当切除的非黑色素瘤皮肤癌，经过严格治疗的原位疾病，其他经过治疗或对侧乳腺癌的实体瘤。
13. 无法吞咽口服药物的患者和可能干扰吸收研究药物的胃肠道疾病的患者。
14. 怀孕或母乳喂养的妇女。
15. 以前的同种异体骨髓移植。
16. 对T-DXD的已知超敏反应的患者
17. 对其他单克隆抗体的严重超敏反应的病史
18. 先前用抗体药物缀合物的治疗，该抗体偶联物包括拓扑异构酶I抑制剂的exatecan衍生物