Trastuzumab Deruxtecan versus endocriene therapie bij lage HER2 HR+ geavanceerde borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde hormoonreceptor-positieve geavanceerde borstkankerpatiënten

   1. Terugkerende, metastatische of niet -resecteerbare ziekte hebben
   2. Heb de HER2-lage expressiestatus, gedefinieerd als IHC 2+/Ish- of IHC 1+, met een gevalideerde test door ASCO/CAP-richtlijnen
   3. Heb geen eerdere geschiedenis van HER2-positieve borstkanker (IHC 3+ of ISH+) door ASCO/CAP-richtlijnen
   4. De status van de hormoonreceptor (HR) wordt gedefinieerd door ER/PR IHC-nucleaire kleuring en ER of PGR ≥1% wordt gedefinieerd als hormoonreceptor-positieve status
2. Patiënten die vorderden op 1st Line Endocrine + CDK4/6 -remmertherapie voor gevorderde borstkanker en ontvingen geen andere systemische therapie voor gevorderde borstkanker. De alle door de FDA goedgekeurde CDK4/6-remmers (palbociclib, ribociclib en abemaciclib) zijn toegestaan, en combinatie met aromataseremmers of fulvestrant zijn beide toegestaan.
3. Patiënten die chemotherapie of adjuvante endocriene therapie hebben ontvangen in de neo-adjuvante of adjuvante setting komen in aanmerking.
4. Vrouwelijke patiënten met ≥19 jaar oud
5. Radiologische of objectief bewijs van ziekteprogressie op of na de laatste systemische therapie voorafgaand aan het starten van studiebehandeling
6. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben door RECIST 1.1 -criteria, die niet eerder was bestraald of objectieve progressie vertoonden na bestraling naar die laesie
7. Patiënten moeten een adequaat tumorweefselmonster hebben dat beschikbaar is voor de beoordeling van HER2 door Central Laboratory en andere verkennende biomarkeranalyses
8. Patiënten met ECOG -prestatiestatus 0 of 1
9. Zowel pre- als post-menopauzale patiënten komen in aanmerking, en pre-menopauzale patiënten moeten een behandeling met de ovariële functie-onderdrukking krijgen (GnRH-agonistische injectie of chirurgische bilaterale oophorectomie) terwijl ze fulvestrant- of aromataseremmerbehandeling ontvangen in de controle-arm.

10. Adequate orgaanfunctie voor behandeling van adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 14 dagen vóór randomisatie/inschrijving zoals hieronder beschreven: "

    A) Hemoglobine: ≥ 9,0 g/dl Opmerking: deelnemers die voortdurende transfusies of groeifactorondersteuning nodig hebben om hemoglobine ≥9,0 g/dl te behouden, komen niet in aanmerking. (Rode bloedceltransfusie is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan C1D1) B) Serumalbumine: ≥ 2,5 g/dl C) Internationale genormaliseerde verhouding of protrombinetijd en ofwel gedeeltelijk tromboplastine of geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd: ≤ 1,5 x uln d) Absolute Neutrofielentelling (ANC) ≥1500 cellen/mm3

    • Granulocyt-kolonie stimulerende toediening toediening is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan C1D1) e) bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm3
    • Plaatjestransfusie is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan C1D1) f) Geschatte creatinineklaring ≥50 ml/min, of serumcreatinine <1,5x Instelling bovengrens van normaal (uln) g) bilirubinak 1,5 x uln
    • Als er geen levermetastasen of <3 × uln in aanwezigheid van het gedocumenteerde Gilbert's syndroom (niet -verwikkelde hyperbilirubinemie) of levermetastasen bij baseline h) ast (sGOT) ≤2,5 x uln (5,0 x uln (5,0 x uln als hepatische metastasen) I) alt (sgpt) ≤ (sgpt) ≤ (sgpt) ≤ (sgpt) ≤ (sgpt) ≤ (sgpt) ° ≤ lever ≤ bij 2.5 x uln (5,0 x uln als levermetastasen)
11. 12-lead elektrocardiogram (ECG) met normale tracering of niet-klinisch significante veranderingen die geen medische interventie vereisen
12. QTC-interval ≤470 msec en zonder geschiedenis van torsades de pointes op basis van het gemiddelde van de screening drievoudige 12-lead ECG
13. Pointes of andere symptomatische QTC -afwijking
14. LVEF (door muga of echocardiogram) van ≥50% binnen 28 dagen vóór randomisatie/inschrijving
15. Geen geschiedenis van pneumonitis dan straling pneumonitis
16. De patiënt heeft ondertekende geïnformeerde toestemming verstrekt
17. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwelijke patiënten
18. Vruchtbare vrouwen die niet in de zwangerschap of borstvoeding zijn, moeten een periode van twee weken vóór het begin van onderzoeksbehandeling, tijdens de behandeling en maximaal zeven maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling, gebruiken.
19. Geen andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekten die de deelname van de studie in gevaar kunnen brengen, inclusief een van de volgende:
20. Adequate behandelingsperiode voor de behandeling vóór de inschrijving is lager dan -major chirurgie ≥ 4 weken -radiatietherapie inclusief palliatieve stereotactische radiotherapie naar borst ≥ 4 weken -palliatieve stereotactische radiotherapie naar andere anatomische gebieden inclusief gehele hersenstraling ≥ 2 weken -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -Anti -ANTI -ANDI (niet-antibody-gebaseerde therapie)], Retinoid-therapie, hormonale therapie ≥ 3 Weken -Antilichaam gebaseerde anti -kankertherapie ≥ 4 weken -gerichte middelen en kleine moleculen ≥ 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer -nitrosoureas of mitomycine C ≥ 6 weken -Chloroquine/Hydroxychloroquine ≥ 14 dagen is -cell -vrij en katten , peritoneale shunt of drainage van pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie ≥ ≥ 2 weken voorafgaand aan de screeningbeoordeling

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere geschiedenis van T-DXD of dato-DXD-behandeling voor geavanceerde borstkanker
2. Ernstige hartziekte (bijv. Ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen, ventriculaire aritmieën, actieve ischemische hartziekte, myocardinfarct in het afgelopen jaar, linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF)> graad 2)
3. Patients with a medical history of myocardial infarction (MI) within 6 months before randomization/enrolment, symptomatic congestive heart failure (CHF) (New York Heart Association Class II to IV), Subjects with troponin levels above ULN at screening (as defined by the Fabrikant), en zonder enige myocardiale gerelateerde symptomen, zou een cardiologisch consult moeten hebben voordat de inschrijving MI uitsluit.
4. Huidige actieve lever- of galziekte (behalve voor het Gilbert -syndroom, asymptomatische galstenen, levermetastase of stabiele chronische leverziekte per beoordeling van onderzoeker)
5. Ongecontroleerde infectie die IV -antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist
6. Ontvangst van Live, verzwakt vaccin (mRNA en replicatiedekorten van adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte live-vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis T-DXD.

7. Heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet is opgelost om ≤ 1 of basislijn te graad.

   Opmerking: proefpersonen kunnen worden ingeschreven met chronische, stabiele graad 2 -toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering van> graad 2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan [randomisatie/inschrijving/cyclus 1 dag 1] en beheerd met standaard van zorgbehandeling) dat de onderzoeker de onderzoeker achten gerelateerd aan eerdere antikankertherapie, zoals:

   • Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie
   • Vermoeidheid

   • Residuele toxiciteiten van eerdere IO -behandeling: graad 1 of graad 2 endocrinopathieën die kunnen zijn:

     1. Hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie
     2. Type 1 diabetes
     3. Hyperglykemie
     4. Bijnierinsufficiëntie
     5. Adrenalitis
     6. Huidhypopigmentatie (vitiligo)
8. Longspecifieke intercurrent klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (d.w.z. longemboli binnen drie maanden voorafgaand aan de inschrijving van de studie, ernstige astma, ernstige chronische obstructieve longstoornis [koppen], beperkende longziekte, significante pleura-effusie, significante pleura-effusie enz.), en alle auto -immuun, bindweefsel of inflammatoire aandoeningen met longbetrokkenheid (d.w.z. reumatoïde artritis, Sjogren's syndroom, sarcoïdose enz.) En/of eerdere pneumonectomie.
9. Heeft als een geschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis, heeft huidige ILD/pneumonitis, of waar vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening. Lokale CNS-gerichte therapie (zoals radiotherapie of chirurgie). Patiënten met behandelde hersenmetastasen moeten neurologisch stabiel zijn (gedurende 4 weken na de behandeling en voorafgaand aan de inschrijving van de studie) en zonder steroïde therapie gedurende fysiologische dosis (> 10 mg prednisolon/dag) gedurende ten minste 2 weken vóór toediening van het studiegedrug.
10. Aanzienlijk veranderde de mentale status die het begrip van de studie verbiedt, of met psychologische, familiale, sociologische of geografische toestand die mogelijk de naleving van het studieprotocol en het follow-upschema belemmert
11. Actieve primaire immunodeficiëntie, bekende infectie met menselijke immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B- of C -infectie. Proefpersonen met eerdere of opgeloste hepatitis B-virus (HBV) -infectie die anti-HBC-positief (+) zijn, komen alleen in aanmerking als ze HBSAG-negatief zijn (-). Patiënten die positief zijn voor hepatitis C -antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie negatief is voor HCV -RNA. Onderwerpen moeten worden getest op HIV voorafgaand aan randomisatie/inschrijving indien vereist door lokale voorschriften of institutionele beoordelingsraad (IRB)/Ethics Committee (EC).
12. Meerdere primaire maligniteiten binnen 5 jaar, behalve adequaat geresecteerd niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in-situ ziekte, andere vaste tumoren die curatief behandeld zijn of contralaterale borstkanker.
13. Patiënten die niet in staat zijn om oraal toegediende medicatie en patiënten met gastro -intestinale aandoeningen die waarschijnlijk de absorptie van het onderzoeksmedicatie zullen verstoren, te slikken.
14. Zwangere of borstvoeding vrouwen.
15. Eerdere allogene beenmergtransplantatie.
16. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor T-DXD
17. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen
18. Eerdere behandeling met antilichaamgeneesmiddelconjugaat dat een exatecan -derivaat omvatte dat een topoisomerase I -remmer is