Trastuzumab Deruxtecan против эндокринной терапии при низком Her2 HR+ повышенный рак молочной железы

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденные гормональные рецептор-позитивные пациенты с раком молочной железы

   1. Иметь рецидивирующее, метастатическое или неоперабельное заболевание
   2. Иметь статус выражения HER2-Low, определяемый как IHC 2+/ISH- или IHC 1+, с подтвержденным анализом по руководящим принципам ASCO/CAP
   3. Не иметь предыдущей истории HER2-позитивного рака молочной железы (IHC 3+ или ISH+) по руководящим принципам ASCO/CAP
   4. Статус гормонального рецептора (HR) определяется ядерным окрашиванием ER/PR IHC, а ER или PGR ≥1% определяется как гормоновое рецептор-позитивное состояние
2. Пациенты, которые прогрессировали на 1 -й линии эндокринной + CDK4/6 ингибиторной терапии при прогрессирующем раке молочной железы и не получали другой системной терапии при прогрессирующем раке молочной железы. Допускаются все одобренные FDA ингибиторы CDK4/6 (Palbociclib, Ribociclib и Abemaciclib), а также допускается комбинация с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом.
3. Пациенты, которые получили химиотерапию или адъювантную эндокринную терапию в нео-адъювантской или адъювантной обстановке, имеют право.
4. Пациенты с возрастом ≥19 лет
5. Рентгенологический или объективный доказательство прогрессирования заболевания на или после последней системной терапии до начала лечения исследования
6. Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение по критериям 1.1, которое ранее не облучалось и не демонстрировало объективное прогрессирование после облучения к этому поражению
7. Пациенты должны иметь адекватный образец опухолевой ткани, доступный для оценки HER2 с помощью центрального лабораторного и других анализов биомаркеров
8. Пациенты с состоянием эффективности ECOG 0 или 1
9. Как пациенты с до-, так и после менопаузы имеют право, а пациенты с доменопаузацией должны получать лечение подавления функции яичников (инъекция агониста GNRH или хирургическая двусторонняя оофоректомия), получая лечение ингибитора фулвестра или ароматазы в контрольной руке.

10. Адекватная функция органов для лечения адекватной функции органа и костного мозга в течение 14 дней до рандомизации/регистрации, как описано ниже: "

    A) Гемоглобин: ≥ 9,0 г/дл Примечание. Участники, требующие постоянных переливания или поддержки фактора роста для поддержания гемоглобина ≥9,0 г/дл, не имеют права. (Трансфузия эритроцитов не допускается в течение 1 недели до C1D1) B) Сывороточный альбумин: ≥ 2,5 г/дл в) Международное нормализованное соотношение или время протромбина и частичный тромбопластин или активированный частичный тромбопластин Время: ≤ 1,5 × Uln D) Абсолютный Количество нейтрофилов (АНК) ≥1500 клетки/мм3

    • Гранулоцитарное колонический стимулирующий введение фактора не допускается в течение 1 недели до C1D1) e) тромбоциты ≥100000 клеток/мм3
    • Переливание тромбоцитов не допускается в течение 1 недели до C1D1) f) Расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин или сывороточный креатинин <1,5x институт верхний предел нормального (ULN) g) билирубин ≤1,5 ​​x uln
    • Если нет метастазов в печени или <3 × uln в присутствии документированного синдрома Гилберта (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазы печени на исходном уровне h) ast (sgot) ≤2,5 x uln (5,0 x uln, если гепатические метастазы) i) alt (sgpt) ≤ 2,5 x uln (5,0 x uln, если печеночные метастазы)
11. Электрокардиограмма с 12 лидами (ЭКГ) с нормальной трассировкой или неклинически значимыми изменениями, которые не требуют медицинского вмешательства
12. Интервал QTC ≤470 мсек и без анамнеза Torsades De Pointes на основе среднего показа в трехсторонней ЭКГ с 12 лидами
13. Точки или другие симптоматические аномалии QTC
14. LVEF (Muga или Echocardiogram) ≥50% в течение 28 дней до рандомизации/регистрации
15. Нет истории пневмонита, кроме радиационного пневмонита
16. Пациент предоставил подписанное информированное согласие
17. Ни беременная, ни кормящая женщинами пациенты
18. Плодородные женщины, которые не находятся в беременности или грудном вскармливании, должны использовать эффективную контрацепцию в течение периода за две недели до начала исследовательского лечения, в течение лечения и до семи месяцев после последней дозы учебного лечения
19. Никаких других одновременных тяжелых и/или неконтролируемых медицинских заболеваний, которые могли бы поставить под угрозу участие в исследовании, включая любое из следующих:
20. Адекватный период вымывания лечения перед регистрацией ниже -мажор хирургии ≥ 4 недели -радиационной терапии, включая паллиативную стереотаксическую лучевую терапию в груди ≥ 4 недели -паллиативной стереотаксической лучевой терапии в другие анатомические области, включая радиацию всего мозга ≥ 2 недели -анти -канцера [иммунотерапия. (Терапия на основе не-балда)], ретиноидная терапия, гормональная терапия ≥ 3 недели -Антители на основе терапии противораковой терапией ≥ 4 недели, связанные с ними и малые молекулы ≥ 2 недели или 5 полураспада, в зависимости от того, что более длины -нитросурией или митомицина C ≥ 6 недель -хлорхин/гидроксихлорхин ≥ 14 дней -безрезультатно и корзина, корзина, корзина, корзина, корзина, корзина, корзина, корзина, тележка, корзина, корзина, корзина, и корзина. Перитонеальный шунт или дренаж плеврального выпота, асцита или выпота перикарда ≥ за 2 недели до Оценка скрининга

Критерии исключения:

1. Предыдущая история лечения T-DXD или DATO-DXD для распространенного рака молочной железы
2. Тяжелые сердечные заболевания (например, неконтролируемая гипертония, застойная сердечная недостаточность, желудочковые аритмии, активная ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в течение прошлого года, фракция выброса левого желудочка (LVEF)> степень 2).
3. Пациенты с историей болезни инфаркта миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до рандомизации/регистрации, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (CHF) (Нью -Йоркская кардиологическая ассоциация класса II до IV), субъекты с уровнями тропонина выше ULN при скрининге (как определено Производитель), и без каких -либо симптомов, связанных с миокардом, должен иметь кардиологическую консультацию перед регистрацией, чтобы исключить MI.
4. Текущее активное печеночное или желчное заболевание (за исключением синдрома Гилберта, бессимптомных желчных камней, метастазирования печени или стабильного хронического заболевания печени на оценку исследователя))
5. Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенной антибиотики, противовирусных препаратов или противогрибковых видов
6. Получение живой, ослабленной вакцины (мРНК и дефицита репликации аденовирусных вакцин не считается ослабленными живыми вакцинами) в течение 30 дней до первой дозы T-DXD.

7. Имеет неразрешенную токсичность из предыдущей противоопухолевой терапии, определяемой как токсичность (кроме алопеции), еще не решается до уровня ≤ 1 или исходного уровня.

   Примечание. Субъекты могут быть зарегистрированы с хронической, стабильной токсичностью 2 степени (определяемой как не ухудшающийся до> степени 2 -го класса не менее чем за 3 месяца до [рандомизации/регистрации/цикла 1 день 1] и управляется со стандартом лечения медицинской помощи), что исследователь Считается связанным с предыдущей противоопухолевой терапией, такой как:

   • Химиотерапия, индуцированная невропатиями
   • Усталость

   • Остаточная токсичность из предыдущего лечения IO: эндокропатии 1 или 2 класса, которые могут включать в себя:

     1. Гипотиреоз/гипертиреоз
     2. Диабет 1 типа
     3. Гипергликемия
     4. Надпочечниковая недостаточность
     5. Адреналит
     6. Гипопигментация кожи (витилиго)
8. Специфичные для легких клинически значимых заболеваний, включая, но не ограничиваясь, любое легочное расстройство (то есть эмболия легких в течение трех месяцев до исследования, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная легочная расстройство [ХОБЛ], ограничивающее заболевание легких, значительное плевральное эпоеди и т. д.), и любые аутоиммунные, соединительные ткани или воспалительные расстройства с участием легких (то есть ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т. Д.) И/или предварительная пневмонэктомия.
9. Имеет в анамнезе (неинфекционный) ILD/пневмонит, имеет текущий ILD/пневмонит или где подозреваемый ILD/пневмонит не может быть исключен путем визуализации при скрининге. ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ СДЕРЖИКА Спинного мозга, симптоматические метастазы CNS или CNS, которые требуют Местная терапия, направленная на ЦНС (такая как лучевая терапия или хирургия). Пациенты с обработанными метастазами головного мозга должны быть неврологически стабильными (в течение 4 недель после лечения и до исследования в исследовании) и без стероидной терапии в отношении физиологической дозы (> 10 мг преднизолон/день) в течение по меньшей мере 2 недели до введения учебного препарата.
10. Значительно измененный психический статус, запрещающий понимание исследования, или психологического, семейного, социологического или географического состояния, потенциально препятствующего соблюдению протокола исследования и графика последующего наблюдения
11. Активный первичный иммунодефицит, известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В или С. Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией вируса гепатита В (HBV), которые являются анти-HBC-положительными (+), имеют право только в том случае, если они негативны HBSAG (-). Пациенты, положительные для антитела гепатита С, имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна для РНК HCV. Субъекты должны быть проверены на ВИЧ до рандомизации/регистрации, если это требуется местным нормативным актом или институциональным контрольным советом (IRB)/Комитетом по этике (EC).
12. Многочисленные первичные злокачественные новообразования в течение 5 лет, за исключением адекватного резеляции немеланомы, рак кожи, куроноцитно лечив болезнь на месте, другие твердые опухоли, курортивно лечившиеся или контралатеральный рак молочной железы.
13. Пациенты, не способные проглотить перорально вводить лекарства, и пациенты с желудочно -кишечными расстройствами, которые могут мешать поглощению исследуемого препарата.
14. Беременные или кормящие женщины.
15. Предыдущая трансплантация аллогенного костного мозга.
16. Пациенты с известной гиперчувствительностью к T-DXD
17. История реакций тяжелой гиперчувствительности на другие моноклональные антитела
18. Предварительное лечение конъюгатом антитело -препарата, которое включало производное Exatecan, которое является ингибитором топоизомеразы I