Trastuzumab Deruxtecan vs terapia endócrina em HER2 HER2 HR+ Câncer de mama avançado

Critérios de inclusão:

1. Histologicamente ou citologicamente confirmado hormonal receptor positivo Pacientes avançados de câncer de mama

   1. Ter uma doença recorrente, metastática ou irressectável
   2. Tenha o status de expressão HER2-Low, definido como IHC 2+/ISH- ou IHC 1+, com um ensaio validado por diretrizes ASCO/CAP
   3. Não têm histórico anterior de câncer de mama positivo para HER2 (IHC 3+ ou ISH+) por diretrizes ASCO/CAP
   4. O status do receptor hormonal (HR) é definido pela coloração nuclear de ER/Pr IHC, e ER ou PGR ≥1% é definido como status positivo do receptor hormonal
2. Pacientes que progrediram na 1ª linha endócrina + terapia inibidora de CDK4/6 para câncer de mama avançado e não receberam outra terapia sistêmica para câncer de mama avançado. São permitidos todos os inibidores CDK4/6 aprovados por FDA (palbociclib, ribociclib e abemaciclib), e são permitidos combinação com inibidores ou fulvestantes da aromatase.
3. Pacientes que receberam quimioterapia ou terapia endócrina adjuvante no cenário neo-adjuvante ou adjuvante são elegíveis.
4. Pacientes do sexo feminino com ≥19 anos de idade
5. Evidência radiológica ou objetiva da progressão da doença em ou após a última terapia sistêmica antes de iniciar o tratamento do estudo
6. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável por critérios de Recist 1.1, que não foi irradiado anteriormente ou mostraram progressão objetiva após irradiação nessa lesão
7. Os pacientes devem ter uma amostra adequada de tecido tumoral disponível para avaliação do HER2 pelo Laboratório Central e outras análises exploratórias de biomarcadores
8. Pacientes com status de desempenho ECOG 0 ou 1
9. Pacientes pré e pós-menopausa são elegíveis e os pacientes pré-menopausa devem receber tratamento de supressão da função ovariana (injeção agonista de GnRH ou ooforectomia bilateral cirúrgica) enquanto recebe tratamento inibidor de fulvestrant ou aromatase no braço de controle.

10. Função de órgãos adequados para o tratamento de órgãos e medula óssea função dentro de 14 dias antes da randomização/inscrição, conforme descrito abaixo: "

    A) Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dl Nota: Os participantes que requerem transfusões contínuos ou suporte ao fator de crescimento para manter a hemoglobina ≥9,0 g/dL não são elegíveis. (A transfusão de glóbulos vermelhos não é permitida dentro de 1 semana antes da C1D1) b) albumina sérica: ≥ 2,5 g/dl c) Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina e tromboplastina parcial ou tromboplastina parcial ativada: ≤ 1,5 × uln d) absoluto Contagem de neutrófilos (ANC) ≥1500 células/mm3

    • A administração de fatores estimulantes da colônia de granulócitos não é permitida dentro de 1 semana antes da C1D1) e) Plaletes ≥100.000 células/mm3
    • A transfusão de plaquetas não é permitida dentro de 1 semana antes da C1D1) f) Depuração estimada da creatinina ≥50 ml/min, ou creatinina sérica <1,5x Instituição Limite superior do normal (ULN) g) bilirrubin≤1,5 x uln
    • Se não houver metástases hepáticas ou <3 × ULN na presença da síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas na linha de base H AST (SGOT) ≤2,5 x ULN (5.0 x ULN se hepaticamente as metástas i) alt) (Sgpt) ≤ 2,5 x ULN (5,0 x ULN se metástases hepáticas)
11. Eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) com rastreamento normal ou alterações não clinicamente significativas que não requerem intervenção médica
12. Intervalo QTC ≤470 ms e sem histórico de torsadas de pointes com base na média da triagem Triplicate 12 leades ECG
13. Ponto ou outros anormalidades do QTC sintomático
14. FEVE (por Muga ou ecocardiograma) de ≥50% dentro de 28 dias antes da randomização/inscrição
15. Nenhuma história de pneumonite além da pneumonite por radiação
16. O paciente forneceu consentimento informado assinado
17. Nem pacientes grávidas ou amamentantes
18. As mulheres férteis que não estão na gravidez ou na amamentação devem usar contracepção eficaz por um período de duas semanas antes do início do tratamento da pesquisa, durante o tratamento e até sete meses após a última dose de tratamento de estudo
19. Nenhuma outra doença médica grave e/ou não controlada concorrente que poderia comprometer a participação do estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:
20. O período adequado de lavagem do tratamento antes da matrícula está abaixo da cirurgia de major ≥ 4 semanas -terapia de radiação, incluindo terapia de radiação estereotática paliativa ao tórax ≥ 4 semanas -terapia de radiação estereotática de 4 semanas, incluindo radiação cerebral inteira ≥ 2 semanas -anti -câmera da câmera [imunoterapia (terapia não anticorpo)], terapia retinóide, terapia hormonal ≥ 3 Terapia anticâncer baseada em anticorpos ≥ 4 semanas -agentes direcionados e moléculas pequenas ≥ 2 semanas ou 5 meias -vidas, o que for mais longo -nitrosoureas ou mitomicina c ≥ 6 semanas - -coroquina/hidroxicloroquina ≥ 14 dias -célula e carrinho de células e carrinho , derivação peritoneal ou drenagem de derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico ≥ 2 semanas antes de Avaliação de triagem

Critérios de exclusão:

1. História anterior do tratamento t-dxd ou dato-dxd para câncer de mama avançado
2. Doença cardíaca grave (por exemplo, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias ventriculares, doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio no ano passado, fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE)> Grau 2)
3. Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da randomização/inscrição, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC) (New York Heart Association Classe II a IV), indivíduos com níveis de troponina acima do ULN na triagem (conforme definido pelo fabricante) e sem nenhum sintoma relacionado ao miocárdio, deve ter uma consulta cardiológica antes da inscrição para descartar o MI.
4. Doença hepática ou biliar ativa atual (exceto a síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástase hepática ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador)
5. Infecção não controlada que requer antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos
6. O recebimento da vacina viva e atenuada (mRNA e vacinas adenovirais deficientes em replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose de T-DXD.

7. Possui toxicidades não resolvidas da terapia anticâncer anterior, definida como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvida em grau ≤ 1 ou linha de base.

   NOTA: Os indivíduos podem estar matriculados com toxicidades crônicas e estáveis ​​de grau 2 (definidas como sem agravamento para> grau 2 por pelo menos 3 meses antes da [randomização/inscrição/ciclo 1 dia 1] e gerenciado com o padrão de tratamento de cuidados) que o investigador considera relacionada à terapia anticâncer anterior, como:

   • Neuropatia induzida por quimioterapia
   • Fadiga

   • Toxicidades residuais do tratamento anterior de IO: endocrinopatias de grau 1 ou 2 que podem incluir:

     1. Hipotireoidismo/hipertireoidismo
     2. Diabetes tipo 1
     3. Hiperglicemia
     4. Insuficiência adrenal
     5. Adrenalite
     6. Hipopigmentação da pele (Vitiligo)
8. Doenças clinicamente significativas intercurrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, a qualquer distúrbio pulmonar subjacente (isto é, embolia pulmonar dentro de três meses antes da seleção do estudo, asma grave, transtorno pulmonar obstrutivo crônico grave, doença pulmonar restritiva, efusão pleural significativa etc.), e qualquer tecido autoimune, conjuntivo ou distúrbios inflamatórios com envolvimento pulmonar (isto é, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, sarcoidose etc.) e/ou pneumonectomia anterior.
9. Como histórico de ILD/pneumonite (não infecciosa), possui ILD/pneumonite atual, ou onde suspeita de ILD/pneumonite não pode ser descartada por imagens na triagem. Apresença de compressão da medula espinhal, metástases sintomáticas do CNS ou Metastases de CNS ou CNS que requerem Terapia local dirigida por SNC (como radioterapia ou cirurgia). Pacientes com metástases cerebrais tratados devem ser neurologicamente estáveis ​​(por 4 semanas após o tratamento e antes da inscrição no estudo) e sem terapia com esteróides sobre a dose fisiológica (> 10mg prednisolona/dia) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
10. Estado mental significativamente alterado, proibindo a compreensão do estudo, ou com condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica potencialmente dificultando a conformidade com o protocolo de estudo e o cronograma de acompanhamento
11. Imunodeficiência primária ativa, infecção conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa da hepatite B ou C. Os indivíduos com infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) passados ​​ou resolvidos (HBV) que são anti-HBC positivos (+) são elegíveis apenas se forem negativos em HBSAg (-). Os pacientes positivos para o anticorpo da hepatite C são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o RNA do HCV. Os sujeitos devem ser testados para o HIV antes da randomização/inscrição, se exigido por regulamentos locais ou Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética (CE).
12. Múltiplas neoplasias primárias dentro de 5 anos, exceto o câncer de pele não-melanoma ressecado adequadamente, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente ou câncer de mama contralateral.
13. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que provavelmente interferem na absorção da medicação do estudo.
14. Mulheres grávidas ou amamentando.
15. Transplante de medula óssea alogênica anterior.
16. Pacientes com uma hipersensibilidade conhecida para T-DXD
17. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais
18. Tratamento prévio com conjugado de medicamentos para anticorpos que compreendem um derivado exatecano que é um inibidor da topoisomerase I