Trastuzumab Deruxtecan vs terapia endocrina nel carcinoma mammario avanzato a bassa HER2 HR+

Criteri di inclusione:

1. Matologie di carcinoma mammario avanzato istologicamente o citologicamente confermate recettori dell'ormone positivo

   1. Avere una malattia ricorrente, metastatica o non resecabile
   2. Avere lo stato di espressione HER2-low, definito come IHC 2+/ish- o IHC 1+, con un test validato da ASCO/CAP Linee guida
   3. Non avere una storia precedente di carcinoma mammario HER2-positivo (IHC 3+ o ISH+) dalle linee guida ASCO/CAP
   4. Lo stato del recettore ormonale (HR) è definito dalla colorazione nucleare ER/PR IHC e ER o PGR ≥1% è definito come stato positivo del recettore ormonale
2. I pazienti che hanno progredito sulla terapia di inibitore di 1a linea endocrina + CDK4/6 per carcinoma mammario avanzato e non hanno ricevuto altra terapia sistemica per il carcinoma mammario avanzato. Sono ammessi gli inibitori CDK4/6 approvati da FDA (Palbociclib, ribociclib e abemaciclib) e sono consentiti entrambi la combinazione con inibitori dell'aromatasi o fulvestrant.
3. I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia o la terapia endocrina adiuvante in ambito neo-adjuvante o adiuvante sono ammissibili.
4. Pazienti femmine con ≥19 anni di età
5. Evidenza radiologica o obiettiva della progressione della malattia su o dopo l'ultima terapia sistemica prima di iniziare il trattamento dello studio
6. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile mediante criteri RECIST 1.1, che non era precedentemente irradiato o mostrato progressione oggettiva dopo l'irradiazione a quella lesione
7. I pazienti devono avere un adeguato campione di tessuto tumorale disponibile per la valutazione di HER2 mediante laboratorio centrale e altre analisi dei biomarcatori esplorativi
8. Pazienti con stato di prestazione ECOG 0 o 1
9. Sono ammissibili sia i pazienti pre e post-menopausa che i pazienti pre-menopausa dovrebbero ricevere un trattamento di soppressione della funzione ovarica (iniezione di agonisti GNRH o ooforectomia bilaterale chirurgica) mentre ricevono il trattamento con inibitore di fulvestrasi o aromatasi nel braccio di controllo.

10. Funzione di organi adeguati per il trattamento Organ e Midrori ossei adeguati entro 14 giorni prima della randomizzazione/iscrizione come descritto di seguito: "

    a) Emoglobina: ≥ 9,0 g/dl Nota: i partecipanti che richiedono trasfusioni in corso o supporto del fattore di crescita per mantenere l'emoglobina ≥9,0 g/dl non sono ammissibili. (La trasfusione di globuli rossi non è consentita entro 1 settimana prima di C1D1) b) Albumina sierica: ≥ 2,5 g/dL C) Rapporto normalizzato internazionale o tempo di protrombina e tromboplastina parziale o tempo parziale attivo tempo Conte di neutrofili (ANC) ≥1500 cellule/mm3

    • La somministrazione del fattore stimolante-colonia di granulociti non è consentita entro 1 settimana prima di c1d1) e) piastrine ≥100.000 cellule/mm3
    • La trasfusione di piastrine non è consentita entro 1 settimana prima di C1d1) f) clearance della creatinina stimata ≥50 ml/min o creatinina sierica <1,5x Istituto Limite superiore della normale (Uln) g) Bilirubina≤1,5 x Uln
    • Se nessuna metastasi epatica o <3 × ULN in presenza della sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale H) AST (SGOT) ≤2,5 x Uln (5,0 x Uln se metastasi epatiche) I) ALT (SGPT) ≤ 2,5 x Uln (5,0 x ULN se metastasi epatiche)
11. Elettrocardiogramma a 12 piombo (ECG) con tracciamento normale o non clinicamente significativi che non richiedono un intervento medico
12. Intervallo QTC ≤470 msec e senza storia di torsades de poines in base alla media dello screening triplicato a 12 lead ECG
13. Punti o altre anomalie QTC sintomatiche
14. LVEF (di MUGA o Ecocardiogramma) di ≥50% entro 28 giorni prima della randomizzazione/iscrizione
15. Nessuna storia di polmonite diversa dalla polmonite da radiazioni
16. Il paziente ha fornito il consenso informato firmato
17. Né pazienti in gravidanza o in allattamento al seno
18. Le donne fertili che non sono in gravidanza o l'allattamento al seno dovrebbero utilizzare una contraccezione efficace per un periodo da due settimane prima dell'inizio del trattamento della ricerca, durante il trattamento e fino a sette mesi dopo l'ultima dose di trattamento dello studio
19. Nessun'altra malattia medica grave e/o incontrollata in concomitanza che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio, compresa una delle seguenti:
20. Periodo di lavaggio del trattamento adeguato prima dell'iscrizione è inferiore alla chirurgia del MAJOR ≥ 4 settimane: terapia di radiazione compresa la radioterapia stereotassica palliativa alla fuga del torace ≥ 4 settimane -Tarapia stereotassica di immunterapia immunterapia [immunterapia (terapia non anticorpi)], terapia retinoide, terapia ormonale ≥ 3 settimane -Tarapia anti -cancro a base anticorpi ≥ 4 settimane -agenti contattati e piccole molecole ≥ 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più a lungo -nitrosourea o mitomicina C ≥ 6 settimane -clorochina/idrossiclorochina ≥ 14 giorni -en -cellula e carretta, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, senza cellulare, libero e caric, Shunt peritoneale o drenaggio di versamento pleurico, ascite o effusione pericardica ≥ 2 settimane prima dello screening valutazione

Criteri di esclusione:

1. Storia precedente di trattamento T-DXD o DATO-DXD per carcinoma mammario avanzato
2. Malattia cardiaca grave (ad es. Ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie ventricolari, cardiopatia ischemica attiva, infarto miocardico nell'ultimo anno, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)> Grado 2)
3. Pazienti con una storia medica di infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima di randomizzazione/iscrizione, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (New York Heart Association Classe a IV), soggetti con livelli di troponina sopra lo screening (come definito dal definito produttore), e senza alcun sintomo correlato al miocardio, dovrebbe avere una consultazione cardiologica prima dell'iscrizione per escludere l'MI.
4. Attuale malattia epatica attiva o biliare (ad eccezione della sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile per valutazione degli investigatori)
5. Infezione non controllata che richiede antibiotici IV, antivirali o antifungini
6. La ricezione di vaccini vivi e attenuati (mRNA e vaccini adenovirali carenti di replica non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima dose di T-DXD.

7. Ha tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definita come tossicità (diversa dall'alopecia) non ancora risolte in grado ≤ 1 o basale.

   Nota: i soggetti possono essere iscritti con tossicità croniche di grado 2 stabili (definite come non peggiorare a> grado 2 per almeno 3 mesi prima di [randomizzazione/iscrizione/ciclo 1 giorno 1] e gestiti con il trattamento di cure) che lo investigatore) ritiene correlati alla precedente terapia antitumorale, come:

   • Neuropatia indotta dalla chemioterapia
   • Fatica

   • Tossicità residue del precedente trattamento IO: endocrinopatie di grado 1 o grado 2 che possono includere:

     1. Ipotiroidismo/ipertiroidismo
     2. Diabete di tipo 1
     3. Iperglicemia
     4. Insufficienza surrenale
     5. L'adrenalite
     6. Ipopigmentazione cutanea (vitiligine)
8. Intercorrenti clinicamente significative specifiche del polmone, di malattie clinicamente significative tra cui, ma non limitato a qualsiasi disturbo polmonare sottostante (cioè emboli polmonari entro tre mesi prima dell'iscrizione allo studio, asma grave, disturbo polmonare ostruttivo cronico grave [BPCO] ecc.) e qualsiasi autoimmune, tessuto connettivo o disturbi infiammatori con coinvolgimento polmonare (cioè artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) E/o pneumonectomia precedente.
9. Ha una storia di ILD/Pneumonite (non infettiva), ha attualmente ILD/polmonite o in cui non può essere escluso sospetti ILD/Pneumonite che richiedono metastasi CNS che richiedono metastasi CNS che richiedono metastasi CNS che richiedono terapia locale diretta dal SNC (come radioterapia o chirurgia). I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere neurologicamente stabili (per 4 settimane dopo il trattamento e prima dell'iscrizione allo studio) e senza terapia steroidea per dose fisiologica (> 10mg prednisolone/giorno) per almeno 2 settimane prima della somministrazione di farmaci da studio.
10. Stato mentale significativamente alterato che vieta la comprensione dello studio, o con condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche potenzialmente ostacolando il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
11. Immunodeficienza primaria attiva, infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV) o infezione da epatite B o C attiva. I soggetti con infezione da virus dell'epatite B passata o risolta (HBV) che sono anti-HBC positive (+) sono ammissibili solo se sono HBSAG negativi (-). I pazienti positivi per l'anticorpo di epatite C sono ammissibili solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I soggetti devono essere testati per l'HIV prima della randomizzazione/iscrizione, se richiesto dalle normative locali o dal comitato di revisione istituzionale (IRB)/Comitato etico (EC).
12. Molteplici neoplasie primarie entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutanee non melanoma adeguatamente resecati, curato in situ curativo, altri tumori solidi trattati in modo curativo o carcinoma mammario controlaterale.
13. I pazienti incapaci di ingoiare i farmaci somministrati per via orale e i pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco dello studio.
14. Donne incinte o che allattano.
15. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico.
16. Pazienti con un'ipersensibilità nota al T-DXD
17. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
18. Trattamento precedente con coniugato di farmaci anticorpi che comprendeva un derivato exatecan che è un inibitore della topoisomerasi I