一项多中心，开放型IIB临床研究，用于评估B1962注射治疗晚期结直肠癌的功效和安全性

纳入标准：

患者必须符合以下所有标准，才有资格参加这项研究：

1. 自愿参与签署和日期知情同意的研究和提供；
2. 签署知情同意时，年龄18至75岁（包括）；
3. 先前标准治疗后患有疾病进展或无法忍受的毒性的远处转移或无法切除的局部晚期结直肠癌的患者必须包括先前标准治疗方案中的奥沙利​​铂，伊立洛氏和基于氟尿嘧啶的药物；
4. 在组织学或细胞病理学上确认的结肠或直肠腺癌，包括附录的腺癌；
5. 愿意遵守协议指定的访问，研究治疗，实验室测试以及其他与研究相关的程序和要求；
6. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）绩效得分0-1；
7. 预期生存时间超过3个月；
8. CT或MRI确认符合RECIST V1.1标准的CT或MRI确认至少存在一个可测量的病变（非辐射场）；

9. 足够的器官和骨髓功能：

   血液学系统（筛查前2周内不使用G-CSF，不使用G-CSF，无药物校正）：绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10 9/L，血小板（PLT）≥75×10 9/L，血红蛋白（Hb）≥90g/l;肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常（ULN），丙氨酸氨基转移酶（Alt）≤3.0×ULN，天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3.0×ULN；对于肝转移的患者：Alt≤5.0×ULN，AST≤5.0×ULN；白蛋白≥30g/l;肾功能：肌酐在正常范围内或肌酐清除率（CCR）≥60ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）； Cockcroft-Gault公式为：CCR（ml/min）= [（（140-AGE）×重量（kg）×F]×F]/[血清肌酐（mg/dl）×72]（男性的F = 1，女性为0.85）尿蛋白在质量上为0，±或<0.5 g/24小时。 所有尿液分析中尿液蛋白（±）的患者必须有24小时的尿液收集，并且必须证明尿液蛋白<0.5 g/24小时。

   凝结：凝血酶蛋白时间（PT）≤1.5×ULN或国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN，并激活了部分凝血蛋白时间（APTT）≤1.5×ULN；

10. 肥沃的受试者同意使用签署ICF的高效避孕，并在研究期间避免怀孕，并在上次剂量（男性或女性受试者）之后3个月

    • 生育潜力的女性必须是非批判性的，并且同意使用签署ICF来使用高效的避孕，并且必须在研究期间和最后一次剂量后3个月练习避孕。血液妊娠结果（人绒毛膜促性腺激素HCG）必须在入学前7天内为阴性；
    • 不受培养潜力的女性（即生理学上无能力怀孕），包括那些已经在手术上进行了灭菌的女性（接受了双侧卵巢切除术，双侧管结扎或子宫切除术），或者在筛查前已经筛查了12个月（闭经不是由于治疗）。

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：

1. 靶向PD-（L）1和VEGF/VEGFR的先前治疗，包括同时使用抗PD-1/PD-L1单克隆抗体与靶向VEGF/VEGFR的药物结合使用，或抗PD-1/VEGF或抗PD -L1/VEGF双特异性抗体或双特异性融合蛋白，或顺序使用抗PD-1/PD-L1靶向VEGF/VEGFR的单克隆抗体和药物；
2. 在第一次剂量之前的第4周内，在第一次剂量的第一次剂量，非特异性免疫调节治疗前2周内，接受了最后一次全身性抗肿瘤治疗（生物剂治疗等）。 ，沙利度胺，肿瘤坏死因子等）在第一次剂量之前的2周内，并接受了抗肿瘤的中草药或中国专利医学在首次剂量之前的1周内有适应症；
3. 在首次剂量前4周内，在其他临床研究中接受了全身抗肿瘤疗法；
4. 在首次剂量之前的第7天内，在第一个剂量和诊断活检之前的4周内，放疗或手术在首次剂量之前的7天内；
5. 在筛查或计划在研究期间接受现场或减毒疫苗之前4周内接种疫苗的患者；
6. 对研究药物或其任何成分的已知超敏反应，或先前对大分子蛋白制剂/单克隆抗体或双特异性抗体的严重超敏反应；
7. 尚未回收为NCI-CTCAE v5.0级≤1的不良反应（脱发等除外，研究人员认为没有安全风险）；
8. ≥1级蛋白尿或事先出血事件的先前治疗≥2级与靶向VEGF/VEGFR有关的药物或≥3级高血压或≥3级免疫相关的不良事件的药物有关。
9. 已知的大脑和/或瘦脑转移；
10. 患有胸腔积液，心包积液或腹膜积液的患者伴随着临床症状，胸膜积液，心包积液或无法通过治疗原发性疾病治疗，抗结核，抗直感染，抗感染，二尿学或需要每3周重复排水的患者。或更频繁地；
11. 在成像研究，腹腔内脓肿的存在或炎症性肠病病史（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎）中报告的肠梗阻，肠梗阻，腹腔内脓肿或肠梗阻的风险完全或不完全。
12. 筛选成像显示肿瘤包裹着重要血管或明显的坏死和空腔，研究者判断进入研究会导致出血风险，或肿瘤入侵重要器官（例如心脏和心包，气管，食管，食管）或食管食性毛囊或食管食性或食管脂肪性卵巢的风险，溃疡结直肠癌或肿瘤渗透到全部厚度肠壁或其他涉及胃肠道的病变，出血或胃肠道瘘和胃肠道穿孔风险；
13. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV 1/2抗体阳性）或获得的免疫缺陷综合症相关疾病或其他免疫缺陷疾病的已知史；
14. 丙型肝炎表面抗原（HBSAG）和HBV DNA高于检测单元正常值的上限；或丙型丙型肝炎抗体（HCV-AB）和HCV-RNA定量>检测单元的正常值上限；或已知的活性梅毒感染；
15. 未知来源的发烧> 38.5℃;或需要全身治疗的细菌，病毒，真菌感染和其他病原体感染（例如支原体，寄生虫等）；或不受控制的主动感染，例如结核病；
16. 严重心血管疾病的病史，包括但不限于：需要临床干预的恶性心律失常；或急性冠状动脉综合征（心肌梗塞和心绞痛）或冠状动脉搭桥术在首次剂量前的6个月内嫁接；或充血性心力衰竭会见纽约心脏协会（NYHA）II类功能或更高标准；或左心室射血分数（LVEF）<50％；对高血压或降压治疗的标准治疗依从性不佳；高血压危机或高血压脑病的病史；主要血管疾病（例如，需要手术的主动脉瘤）；
17. 患有凝血疾病，出血性疾病或其他由研究人员判断的出血风险的患者，例如皮肤伤口，手术部位，伤口部位，严重的粘膜溃疡，骨折，肠瘘，无需完全愈合，或没有完全愈合的肠胃，或活跃的胃部或双向糖浆，胃部肿胀， ，食管和胃静脉曲张，胃肠道穿孔内6个月内在第一次剂量之前；
18. 在研究药物的第一个剂量之前的4周内，肺出血/呼吸症（每日出血/血有体积≥2.5ml）；
19. 在研究药物的第6个月内，动脉或静脉血栓形成，或中风或短暂性缺血性发作；
20. 在研究药物的第14天内，不稳定的抗凝剂或溶栓治疗；
21. 慢性治疗阿司匹林（> 325 mg/day）或非甾体类抗炎药已知可抑制血小板功能，或硫吡啶，例如胆红素，氯吡格雷或磷酸二酸酯酶抑制剂，例如二吡二莫胺，cilostopapol，cilostopasel，cilostopase抑制剂。
22. 糖尿病和甲状腺疾病不受药物疗法的稳定控制，例如甲状腺功能亢进；
23. 当前或过去的特发性肺纤维化或特发性肺炎；当前的急性肺疾病，间质性肺病或肺炎，肺纤维化等；由于任何原因
24. 主动自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的病史需要在筛查前的2年内进行全身治疗，包括但不限于肌无力，肌炎，肌炎，自身免疫性肝炎，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，炎症性肠道疾病，炎症性肠道疾病，脉络膜疾病，血管炎或肾小球炎；
25. 全身性皮质类固醇疗法（泼尼松> 10 mg/天或同等类别的同等类别）或全身治疗在研究药物的第一个剂量之前的14天内与其他免疫抑制剂一起使用其他免疫抑制剂；

例外：

1. 局部，眼部，关节内，鼻内或吸入的皮质类固醇治疗，具有最小的全身吸收；
2. 短期（≤7天）皮质类固醇预防（例如，对对比剂过敏）或对非自动免疫过敏性疾病的治疗（例如，接触过敏原引起的延迟超敏反应）； 26.较高器官或造血干细胞移植； 27.筛查前5年内其他肿瘤的历史，除了治愈皮肤的基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，原位宫颈癌，乳头状甲状腺癌（乳头状甲状腺癌），他们接受了成功的自由基手术； 28.药物滥用或精神障碍的历史；其他严重的全身性疾病或实验室异常或合规性问题或其他原因认为对本研究不适合的原因。