Une étude clinique multicentrique en phase ouverte IIB pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'injection de B1962 dans le traitement du cancer colorectal avancé

Critères d'inclusion:

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à l'inscription dans cette étude:

1. La participation volontaire à l'étude et la fourniture d'un consentement éclairé signé et daté;
2. Âgé de 18 à 75 ans (inclus) au moment de la signature du consentement éclairé;
3. Les patients présentant des métastases à distance ou un cancer colorectal localement avancé non résécable qui ont une progression de la maladie ou des toxicités intolérables après un traitement standard précédent doivent inclure des médicaments à base d'oxaliplatine, de l'irinotécan et du fluorouracile dans un régime de traitement standard précédent;
4. Adénocarcinome confirmé histologique ou cytopathologique du côlon ou du rectum, y compris l'adénocarcinome de l'annexe;
5. Volonté de se conformer aux visites spécifiées au protocole, au traitement de l'étude, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures et exigences liées à l'étude;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Score de performance 0-1;
7. Temps de survie attendu de plus de 3 mois;
8. Présence d'au moins une lésion mesurable (champ de non-rayonnement) confirmée par CT ou IRM qui répond aux critères RECIST V1.1;

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse:

   Système hématologique (pas de transfusion, pas d'utilisation de G-CSF, pas de correction de médicaments dans les 2 semaines avant le dépistage): Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5 × 10 9 / L, plaquettes (PLT) ≥ 75 × 10 9 / L, hémoglobine (HB) ≥ 90 g / L; Fonction hépatique: bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × ULN; Pour les patients atteints de métastases hépatiques: Alt ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN; albumine ≥ 30 g / L; Fonction rénale: créatinine dans la plage normale, ou clairance de la créatinine (CCR) ≥ 60 ml / min (calculée selon la formule Cockcroft-Gault); La formule Cockcroft-Gault est: CCR (ml / min) = [(140-âge) × poids (kg) × f] / [créatinine sérique (mg / dl) × 72] (F = 1 pour les hommes et 0,85 pour les femmes) La protéine d'urine était qualitativement 0, ± ou <0,5 g / 24 heures. Tous les patients atteints de protéine d'urine (±) en analyse d'urine doivent avoir une collecte d'urine 24 heures et doivent démontrer une protéine d'urine <0,5 g / 24 heures.

   Coagulation: Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × ULN ou rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 × ULN, et le temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

10. Les sujets fertiles acceptent d'utiliser une contraception très efficace de la signature de l'ICF et d'éviter la grossesse pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose (sujets masculins ou féminins)

    • Les femmes de potentiel de procréation doivent être non lactantes et accepter d'utiliser une contraception très efficace de la signature de l'ICF, et doivent pratiquer la contraception pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose; Les résultats de la grossesse sanguine (HCG de gonadotrophine chorionique humaine) doivent être négatifs dans les 7 jours précédant l'inscription;
    • Les femelles de potentiel non éprouvant (c'est-à-dire physiologiquement incapable de tomber enceinte), y compris celles qui ont été stérilisées chirurgicalement (ayant subi une oophorectomie bilatérale, une ligature tubaire bilatérale ou une hystérectomie), ou qui ont été ménopausales pendant ≥ 12 mois avant le dépistage ( L'aménorrhée n'est pas due au traitement).

Critères d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude:

1. Thérapie antérieure ciblant PD- (L) 1 et VEGF / VEGFR, y compris l'utilisation simultanée d'anticorps monoclonal anti-PD-1 / PD-L1 en combinaison avec des médicaments ciblant le VEGF / VEGFR, ou anti-PD-1 / VEGF ou anti-PD -L1 / VEGF anticorps bispécifiques ou protéines de fusion bispécifiques, ou utilisation séquentielle d'anti-pd-1 / pd-l1 anticorps monoclonal et médicaments ciblant le VEGF / VEGFR;
2. A reçu le dernier traitement systémique anti-tumoral (thérapie d'agent biologique, etc.) dans les 4 semaines avant la première dose, traitement anti-tumoral hormonal dans les 2 semaines avant la première dose, traitement immunomodulatoire non spécifique (comme l'interleukine, l'interféron, la thymosine , thalidomide, facteur de nécrose tumorale, etc.) dans les 2 semaines précédant la première dose, et a reçu une médecine chinoise ou une médecine des brevets chinois avec un anti-tumoral indications dans une semaine avant la première dose;
3. A reçu une thérapie anti-tumorale systémique dans d'autres études cliniques dans les 4 semaines précédant la première dose;
4. Radiothérapie ou chirurgie dans les 4 semaines précédant la première dose et biopsie diagnostique dans les 7 jours précédant la première dose;
5. Les patients qui ont reçu des vaccins vivants ou atténués dans les 4 semaines avant le dépistage ou prévoient de recevoir des vaccins vivants ou atténués au cours de l'étude;
6. Hypersensibilité connue au médicament d'étude ou à l'un de ses composants, ou une hypersensibilité sévère antérieure aux préparations de protéines macromoléculaires / anticorps monoclonaux ou anticorps bispécifiques;
7. Réactions indésirables de la thérapie anticancéreuse antérieure qui ne se sont pas remises en NCI-CTCAE V5.0 Grade ≤ 1 (sauf l'alopécie, etc. pour laquelle l'investigateur considère qu'il n'y a pas de risque de sécurité);
8. Une thérapie antérieure avec une protéinurie ≥ grade 1, ou un événement de saignement antérieur ≥ Grade 2 lié aux médicaments ciblant le VEGF / VEGFR, ou un traitement antérieur avec une hypertension ≥ grade 3 ou un événement indésirable immunitaire ≥ 3 grade 3.
9. Les métastases du cerveau et / ou des leptoméningiennes connues;
10. Les patients présentant un épanchement pleural, un épanchement péricardique ou un épanchement péritonéal accompagnés de symptômes cliniques, ou d'épanchement pleural, d'épanchement péricardique ou d'ascite qui ne peuvent pas être contrôlés par le traitement de la maladie primaire, de l'anti-tuberculose, de l'anti-infection, ou plus fréquemment;
11. Obstruction complète ou incomplète de l'intestin ou risque d'obstruction intestinale rapportée sur les études d'imagerie, la présence d'un abcès intra-abdominal ou des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse);
12. L'imagerie de dépistage a montré des vaisseaux vitaux en embarrage tumoral ou une nécrose et une cavité évidentes, et l'investigateur a jugé que l'entrée dans l'étude entraînerait un risque de saignement, ou des organes vitaux envahissants de tumeurs (tels que le cœur et le péricarde, la trachée, l'œsophage) ou le risque de fistule œsophagotrachéale ou d'œsophagus) , cancer colorectal ulcéré ou tumeur infiltrant toute l'épaisseur de l'intestin mur ou d'autres lésions impliquant le tractus gastro-intestinal avec des saignements ou une fistule gastro-intestinale et un risque de perforation gastro-intestinale;
13. L'histoire connue de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positif) ou les maladies liées au syndrome d'immunodéficience acquises ou d'autres maladies de l'immunodéficience;
14. L'antigène de surface de l'hépatite B positive (HBSAG) et l'ADN du VHB supérieur à la limite supérieure de la valeur normale de l'unité de détection; ou anticorps d'hépatite C positif (HCV-AB) et quantification du VHC-ARN> la limite supérieure de la valeur normale de l'unité de détection; ou infection active de syphilis connue;
15. Fièvre d'origine inconnue> 38,5 ℃; ou infections bactériennes, virales, fongiques et autres infections des agents pathogènes (comme les mycoplasmes, les parasites, etc.) nécessitant un traitement systémique; ou des infections actives incontrôlées telles que la tuberculose;
16. Antécédents de maladies cardiovasculaires importantes, y compris, mais sans s'y limiter: l'arythmie maligne nécessitant une intervention clinique; ou syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde et angine de poitrine) ou pontage coronarien greffage dans les 6 mois avant la première dose; ou une insuffisance cardiaque congestive rencontrant la classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ou des critères supérieurs; ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) <50%; Mauvaise conformité au traitement standard pour l'hypertension ou le traitement antihypertenseur; histoire de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive; maladie vasculaire majeure (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une intervention chirurgicale);
17. Patients suffering from coagulation disorders, bleeding disorders, or other bleeding risks judged by the investigator, such as skin wounds, surgical sites, wound sites, severe mucosal ulcers, fractures, intestinal fistulas without complete healing, or active gastric or duodenal ulcers, gastrointestinal bleeding , varices œsophagiennes et gastriques, perforation gastro-intestinale dans les 6 mois avant la première dose;
18. Hémorragie pulmonaire / hémoptysie (volume de saignement quotidien / hémoptysie ≥ 2,5 ml) dans les 4 semaines précédant la première dose de médicament à l'étude;
19. Thrombose artérielle ou veineuse, ou accident vasculaire cérébral ou attaque ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose de médicament à l'étude;
20. Thérapie anticoagulante ou thrombolytique instable dans les 14 jours suivant la première dose de médicament à l'étude;
21. Traitement chronique avec de l'aspirine (> 325 mg / jour) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens connus pour inhiber la fonction plaquettaire, ou des thiénopyridines telles que la ticlopidine, le clopidogrel ou les inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que le dipyridamole, le cilostazol dans les 14 jours de la première dose de médicament à l'étude;
22. Le diabète sucré et les maladies thyroïdiennes non contrôlées de manière stable par la pharmacothérapie, comme l'hyperthyroïdie;
23. Fibrose pulmonaire idiopathique actuelle ou passée ou pneumonie idiopathique; Maladie pulmonaire aiguë actuelle, maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie, fibrose pulmonaire, etc.; dyspnée sévère, insuffisance pulmonaire ou inhalation continue de l'oxygène pour quelque raison que ce soit;
24. Maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans avant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire, la vascularite ou la glelonephrite;
25. La corticothérapie systémique (prednisone> 10 mg / jour ou équivalent de la même classe) ou un traitement systémique avec d'autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de médicament à l'étude;

Exceptions:

1. Topique, oculaire, intra-articulaire, corticothérapie intranasale ou inhalée avec absorption systémique minimale;
2. Prophylaxie corticostéroïde à court terme (≤ 7 jours) (par exemple, allergie aux agents de contraste) ou traitement des maladies allergiques non auto-immunes (par exemple, une hypersensibilité retardée causée par des allergènes de contact); 26. Organe imprimé ou greffe de cellules souches hématopoïétiques; 27.HISTORIE D'AUTRES NÉOPLASMES DANS LES 5 ans avant le dépistage, à l'exception du carcinome basal des cellules cutanées, du carcinome épidermoïde cutané, du carcinome cervical in situ, du carcinome thyroïdien papillaire, qui avait subi une chirurgie radicale réussie; 28.Histoire de la toxicomanie ou des troubles mentaux; Autres maladies systémiques graves ou anomalies de laboratoire ou problèmes de conformité ou autres raisons considérées comme impropre à cette étude par l'investigateur.