Un estudio clínico multicéntrico y abierto de fase IIB para evaluar la eficacia y seguridad de la inyección B1962 en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inscripción en este estudio:

1. Participación voluntaria en el estudio y provisión de consentimiento informado firmado y fechado;
2. De 18 a 75 años (inclusive) al momento de firmar el consentimiento informado;
3. Los pacientes con metástasis a distancia o cáncer colorrectal localmente avanzado no resecable que tienen progresión de la enfermedad o toxicidades intolerables después del tratamiento estándar previo deben incluir medicamentos a base de oxaliplatino, irinotecán y fluorouracilo en un régimen de tratamiento estándar previo;
4. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológicamente o citopatológicamente, incluido el adenocarcinoma del apéndice;
5. La voluntad de cumplir con las visitas especificadas por el protocolo, el tratamiento del estudio, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos y requisitos relacionados con el estudio;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Puntuación de rendimiento 0-1;
7. Tiempo de supervivencia esperado de más de 3 meses;
8. Presencia de al menos una lesión medible (campo de no radiación) confirmada por CT o MRI que cumple con los criterios Recist V1.1;

9. Función adecuada de órgano y médula ósea:

   Sistema hematológico (sin transfusión, sin uso de G-CSF, sin corrección de medicamentos dentro de las 2 semanas anteriores a la detección): recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10 9/L, Plaquelas (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1.5 × límite superior de normal (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3.0 × Uln, aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3.0 × Uln; Para pacientes con metástasis hepática: ALT ≤ 5.0 × Uln, AST ≤ 5.0 × Uln; albúmina ≥ 30 g/L; Función renal: creatinina dentro del rango normal, o aclaramiento de creatinina (CCR) ≥ 60 ml/min (calculada según la fórmula Cockcroft-Gault); La fórmula Cockcroft-Gault es: CCR (ml/min) = [(140-edad) × peso (kg) × f]/[creatinina sérica (mg/dl) × 72] (f = 1 para hombres y 0.85 para hembras) La proteína de orina fue cualitativamente 0, ± o <0.5 g/24 horas. Todos los pacientes con proteína de orina (±) en el análisis de orina deben tener una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar proteína de orina <0,5 g/24 horas.

   Coagulación: tiempo de protrombina (PT) ≤ 1.5 × Uln o relación normalizada internacional (INR) ≤ 1.5 × ULN, y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 × ULN;

10. Los sujetos fértiles acuerdan usar una anticoncepción altamente efectiva para firmar el ICF y evitar el embarazo durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis (sujetos masculinos o femeninos)

    • Las mujeres del potencial de maternidad deben no ser lactantes y aceptar usar una anticoncepción altamente efectiva para firmar el ICF, y deben practicar la anticoncepción durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis; Los resultados del embarazo sanguíneo (HCG coriónico coriónico humano) deben ser negativos dentro de los 7 días previos a la inscripción;
    • Las hembras del potencial que no es infiliente (es decir, fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas), incluidas las que han sido esterilizadas quirúrgicamente (habiéndose sometido a ooforectomía bilateral, ligadura bilateral de tubales o histerectomía), o que han sido posmenopausales durante ≥ 12 meses antes de la detección (( amenorrea no debido al tratamiento).

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Terapia previa dirigida a PD- (L) 1 y VEGF/VEGFR, incluido el uso concurrente de anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 en combinación con medicamentos dirigidos a VEGF/VEGFR, o anti-PD-1/VEGF o anti-PD -L1/VEGF anticuerpos biespecíficos o proteínas de fusión biespecíficas, o uso secuencial de anti-PD-1/PD-L1 monoclonal anticuerpos y fármacos dirigidos a VEGF/VEGFR;
2. Recibió el último tratamiento antitumoral sistémico (terapia de agente biológico, etc.) dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis, el tratamiento antitumoral hormonal dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis, el tratamiento inmunomodulador no específico (como interleucina, interferón, timosina, timosina , talidomida, factor de necrosis tumoral, etc.) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, y recibió medicina herbal china o medicina de patente china con indicaciones antitumorales dentro de 1 semana antes de la primera dosis;
3. Recibió terapia antitumoral sistémica en otros estudios clínicos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis;
4. Radioterapia o cirugía dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis y biopsia de diagnóstico dentro de los 7 días previos a la primera dosis;
5. Pacientes que han recibido vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la detección o planean recibir vacunas vivas o atenuadas durante el estudio;
6. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o cualquiera de sus componentes, o hipersensibilidad grave previa a las preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales o anticuerpos biespecíficos;
7. Reacciones adversas de la terapia anticancerígena previa que no se han recuperado a NCI-CTCAE v5.0 Grado ≤ 1 (excepto alopecia, etc. para el cual el investigador considera que no hay riesgo de seguridad);
8. Terapia previa con ≥ proteinuria de grado 1, o evento de sangrado previo ≥ Grado 2 relacionado con fármacos dirigidos a VEGF/VEGFR, o terapia previa con hipertensión de grado 3 o ≥ Evento adverso inmunitario de grado 3.
9. Metástasis conocidas de cerebro y/o leptomineales;
10. Los pacientes con derrame pleural, derrame pericárdico o derrame peritoneal acompañados de síntomas clínicos, o derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que no pueden controlarse mediante el tratamiento de la enfermedad primaria, anti-tuberculosis, antiinfección, diuréticos o requieren un drenaje repetido una vez cada semana cada una semana o con más frecuencia;
11. Obstrucción intestinal completa o incompleta o riesgo de obstrucción intestinal informada sobre estudios de imágenes, presencia de absceso intraabdominal o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. Ej., Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa);
12. Las imágenes de detección mostraron que los vasos vitales o la necrosis y la cavidad obvia, y el investigador juzgó que ingresar al estudio causaría un riesgo de sangrado, o tumores que invaden órganos vitales (como cardíaco y pericardio, tráquea, esófago) o riesgo de fístula esófagotraquea o fístula esofagopleural fístula , cáncer colorrectal ulcerado o tumor que se infiltra el grosor total de La pared intestinal u otras lesiones que involucran el tracto gastrointestinal con hemorragia o fístula gastrointestinal y riesgo de perforación gastrointestinal;
13. Historia conocida de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo VIH 1/2 positivo) o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida u otras enfermedades de inmunodeficiencia;
14. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBSAG) y ADN de VHB más alto que el límite superior del valor normal de la unidad de detección; o anticuerpo positivo de hepatitis C (VHC-AB) y cuantificación de ARN de VHC> el límite superior del valor normal de la unidad de detección; o infección de sífilis activa conocida;
15. Fiebre de origen desconocido> 38.5 ℃; o infecciones bacterianas, virales, fúngicas y otras infecciones de patógenos (como micoplasma, parásitos, etc.) que requieren tratamiento sistémico; o infecciones activas no controladas como la tuberculosis;
16. Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, incluida, entre otros,: arritmia maligna que requiere intervención clínica; o síndrome coronario agudo (infarto de miocardio y angina pectoris) o injerto de derivación de la arteria coronaria dentro de los 6 meses antes de la primera dosis; o FUNCIONACIÓN CONGESTIVA ANTERIOR DE LA ASOCIACIÓN DE LA ASOCIACIÓN DE NUEVA YORK YORK (NYHA) CRITERIOS FUNCIONALES DE CLASE II O SUPERIORES; o fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) <50%; mal cumplimiento del tratamiento estándar para la hipertensión o la terapia antihipertensiva; historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; Enfermedad vascular mayor (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere cirugía);
17. Los pacientes que padecen trastornos de coagulación, trastornos hemorrágicos u otros riesgos de hemorragia a juzgar, como heridas de piel, sitios quirúrgicos, sitios de heridas, úlceras mucosas severas, fracturas, fístulas intestinales sin curación completa, o álbumes gástricos activos o duodenales, sangrado gastrointestinal , varices esofágicas y gástricas, perforación gastrointestinal dentro de 6 meses antes de la primera dosis;
18. Hemorragia pulmonar/hemoptisis (volumen de sangrado diario/hemoptisis ≥ 2.5 ml) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco de estudio;
19. Trombosis arterial o venosa, o accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de fármaco de estudio;
20. Terapia anticoagulante o trombolítica inestable dentro de los 14 días de la primera dosis del fármaco de estudio;
21. Tratamiento crónico con aspirina (> 325 mg/día) o fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se sabe que inhiben la función plaquetaria, o las tienopiridinas como la ticlopidina, el clopidogrel o los inhibidores de la fosfodiesterasa como el dipiridamol, cilostazol dentro de los 14 días de la primera dosis de fármaco de estudio;
22. Diabetes mellitus y enfermedades tiroideas no controladas de forma estable por la terapia farmacológica, como el hipertiroidismo;
23. Fibrosis pulmonar idiopática actual o pasada o neumonía idiopática; enfermedad pulmonar aguda actual, enfermedad pulmonar intersticial o neumonía, fibrosis pulmonar, etc.; disnea severa, insuficiencia pulmonar o inhalación continua de oxígeno por cualquier motivo;
24. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que requieren tratamiento sistémico dentro de los 2 años previos a la detección, incluidos, entre otros, la miastenia gravis, la miositis, la hepatitis autoinmune, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria de los intestinos, la vasculitis o la glomerulonefritis;
25. Terapia de corticosteroides sistémicos (prednisona> 10 mg/día o equivalente de la misma clase) o terapia sistémica con otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco de estudio;

Excepciones:

1. Terapia de corticosteroides tópicos, ocular, intraarticular, intranasal o inhalado con absorción sistémica mínima;
2. Profilaxis corticosteroides a corto plazo (≤ 7 días) (p. Ej., Alergia a agentes de contraste) o tratamiento de enfermedades alérgicas no autoinmunes (por ejemplo, hipersensibilidad tardía causada por alérgenos de contacto); 26. órgano prior o trasplante de células madre hematopoyéticas; 27. Historia de otras neoplasias dentro de los 5 años anteriores a la detección, excepto el carcinoma de células basales cutáneas curadas, carcinoma de células escamosas cutáneas, carcinoma cervical in situ, carcinoma de tiroides papilar, que se ha sometido a una cirugía radical exitosa; 28. Historia del abuso de sustancias o trastorno mental; Otras enfermedades sistémicas graves o anomalías de laboratorio o problemas de cumplimiento u otras razones consideradas inadecuadas para este estudio por el investigador.