Многоцентровое клиническое исследование с открытой фазой IIB для оценки эффективности и безопасности инъекции B1962 при лечении современного колоректального рака

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

1. Добровольное участие в исследовании и предоставление подписанного и датированного информированного согласия;
2. В возрасте от 18 до 75 лет (включительно) во время подписания информированного согласия;
3. Пациенты с отдаленным метастазированием или неоперабельным локально распространенным колоректальным раком, которые имеют прогрессирование заболевания или не выработавшую токсичность после предыдущего стандартного лечения, должны включать оксалиплатин, препараты на основе иринотекана и флуорурацила в предыдущей стандартной схеме лечения;
4. Гистологически или цитопатологически подтвержденная аденокарцинома толстой кишки или прямой кишки, включая аденокарциному приложения;
5. Готовность соблюдать определенные протоколом посещения, изучение лечения, лабораторные испытания и другие процедуры и требования, связанные с исследованиями;
6. Оценка производительности восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1;
7. Ожидаемое время выживания более 3 месяцев;
8. Наличие, по крайней мере, одного измеримого поражения (нерадиционного поля), подтвержденного КТ или МРТ, которое соответствует критериям RECIST V1.1;

9. Адекватная функция органа и костного мозга:

   Гематологическая система (отсутствие переливания, без использования G-CSF, отсутствие коррекции лекарств в течение 2 недель до скрининга): абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/л, тромбоциты (PLT) ≥ 75 × 10 9/л, гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л; Функция печени: общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × верхний предел нормального (ULN), аланин аминотрансфераза (ALT) ≤ 3,0 × ULN, аспартат -аминотрансфераза (AST) ≤ 3,0 × ULN; Для пациентов с метастазированием в печени: ALT ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN; альбумин ≥ 30 г/л; Почечная функция: креатинин в пределах нормального диапазона или клиренс креатинина (CCR) ≥ 60 мл/мин (рассчитывается в соответствии с формулой Cockcroft-Gault); Формула Cockcroft-Gault: CCR (мл/мин) = [(140-age) × вес (кг) × f]/[сывороточный креатинин (мг/дл) × 72] (F = 1 для мужчин и 0,85 для женщин) Белок мочи был качественно 0, ± или <0,5 г/24 часа. Все пациенты с белком мочи (±) в анализе мочи должны иметь 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать белок мочи <0,5 г/24 часа.

   Коагуляция: время протромбина (PT) ≤ 1,5 × ULN или международное нормализованное соотношение (INR) ≤ 1,5 × ULN и активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

10. Плодородные субъекты соглашаются использовать высокоэффективную контрацепцию от подписания ICF и избежать беременности во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы (мужские или женские субъекты)

    • Женщины деторождающего потенциала должны быть не лактатными и соглашаться использовать высокоэффективную контрацепцию от подписания ICF и должны практиковать контрацепцию во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы; Результаты беременности в крови (человеческий хорионный гонадотропин HCG) должен быть отрицательным в течение 7 дней до зачисления;
    • Женщины потенциала, не связанного с делом (то есть физиологически неспособным забеременеть), в том числе те, кто хирургически стерилизовал (перенес двусторонняя оофорэктомия, двусторонняя лигирование труб или гистерэктомию) или кто был постменопаус в течение ≥ 12 месяцев до скрининга ( Аменорея не из -за лечения).

Критерии исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Предварительная терапия, нацеленная на PD- (L) 1 и VEGF/VEGFR, включая одновременное использование моноклонального антитела против PD-1/PD-L1 в сочетании с лекарственными средствами, нацеленными на VEGF/VEGFR, или против PD-1/VEGF или против PD -L1/VEGF Биспецифичные антитела или биспецифические слитые белки или последовательное использование моноклонального антитела против PD-1/PD-L1 и лекарства, нацеленные на VEGF/VEGFR;
2. Получил последнее системное противоопухолевое лечение (терапия биологическим агентом и т. Д.) В течение 4 недель до первой дозы, гормонального противоопухолевого лечения в течение 2 недель до первой дозы, неспецифического иммуномодулирующего лечения (например, интерлейкин, интерлерон, тимозин , талидомид, фактор некроза опухоли и т. Д.) В течение 2 недель до первой дозы и получали китайскую травяную медицину или китайскую патентную медицину с антиопультными показаниями в течение 1 недели перед первой дозой;
3. Получил системную противоопухолевую терапию в других клинических исследованиях в течение 4 недель до первой дозы;
4. Лучевая терапия или хирургия за 4 недели до первой дозы и диагностической биопсии в течение 7 дней до первой дозы;
5. Пациенты, которые получили живые или ослабленные вакцины в течение 4 недель до скрининга или планирования получения живых или ослабленных вакцин во время исследования;
6. Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или любому из его компонентов, или предыдущая тяжелая гиперчувствительность к препаратам макромолекулярного белка/моноклональных антителам или биспецифичными антителами;
7. Побочные реакции от предыдущей противоопухолевой терапии, которые не восстановились в классе NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1 (кроме алопеции и т. Д., Для которого исследователь считает, что риск безопасности нет);
8. Предварительная терапия с протеинурией 1 степени или предшествующим кровотечением ≥ 2 степени, связанным с препаратами, нацеленными на VEGF/VEGFR, или предшествующей терапии с гипертонией 3 степени или побочным событием, связанным с иммунитетом 3 степени.
9. Известные мозги и/или лептоменингеальные метастазы;
10. Пациенты с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или перитонеальным выпотом, сопровождаемым клиническими симптомами, или плевральным выпотом, выпотом перикарда или асцитом, которые не могут контролироваться лечением первичного заболевания, анти-туберкулеза, противоинфекции, диуретиков или требуют повторного дренажа один раз в 3 недели. или чаще;
11. Полная или неполная обструкция кишечника или риск обструкции кишечника, о которых сообщалось в исследованиях визуализации, наличии внутрибдоминального абсцесса или в анамнезе воспалительного заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенное колит);
12. Скрининговая визуализация показала, что опухоль, расположенные на жизненно важных сосудах или очевидный некроз и полость, и исследователь судил, что вход в исследование вызовет риск кровотечения или опухоли, вторгающиеся на жизненно важные органы (такие как сердце и перикард, трахея, пищевода) или риск пищевода -фистулы или эзофаголялеврала -эзофаголялалялалалала -пищевода) или риска пищевода -фистулы или эзофаголялеральной фистулы или эзофаголялевралалала -эзофаголялалалала -эзофаголялала или риска пищевода Язвенный колоректальный рак или опухоль проникает в полную толщину Кишечная стенка или другие поражения, включающие желудочно -кишечный тракт с кровотечением или желудочно -кишечным свищом и риском перфорации желудочно -кишечного тракта;
13. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ВИЧ 1/2 антитела) или приобретенных заболеваний, связанных с синдромом иммунодефицита, или других заболеваний иммунодефицита;
14. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBSAG) и ДНК HBV выше верхнего предела нормального значения единицы обнаружения; или положительное антитело гепатита С (HCV-AB) и количественное определение HCV-РНК> верхнее предел нормального значения единицы обнаружения; или известная активная инфекция сифилиса;
15. Лихорадка неизвестного происхождения> 38,5 ℃; или бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и другие патогенные инфекции (такие как микоплазма, паразиты и т. Д.), Требующие системное лечение; или неконтролируемые активные инфекции, такие как туберкулез;
16. История значительных сердечно -сосудистых заболеваний, в том числе, но не ограничиваясь: злокачественная аритмия, требующая клинического вмешательства; или острый коронарный синдром (инфаркт миокарда и стенокардия) или шунтирование коронарной артерии в течение 6 месяцев до первой дозы; или застойная сердечная недостаточность, встреча с функциональными критериями Класса II или более высоких критериев Класса II или высшего класса; или фракция выброса левого желудочка (LVEF) <50%; плохое соблюдение стандартного лечения гипертонии или антигипертензивной терапии; История гипертонического кризиса или гипертонической энцефалопатии; Основное сосудистое заболевание (например, аневризму аорты, требующая операции);
17. Пациенты, страдающие расстройствами коагуляции, расстройствами кровотечения или другими рисками кровотечения, судя по исследованию, такие как кожные раны, хирургические места, раны, тяжелые язвы слизистой оболочки, переломы, кишечные фистулы без полного заживления или активного желудочного или двенадцатиперсения, газотоизок , варианты пищевода и желудка, желудочно -кишечная перфорация в течение 6 месяцев перед первой дозой;
18. Легочное кровоизлияние/гемоптизис (ежедневный объем кровотечения/гемоптизиса ≥ 2,5 мл) в течение 4 недель до первой дозы учебного препарата;
19. Артериальный или венозный тромбоз, или инсульт или временная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой дозы учебного препарата;
20. Нестабильная антикоагулянтная или тромболитическая терапия в течение 14 дней после первой дозы учебного препарата;
21. Хроническое лечение аспирином (> 325 мг/день) или нестероидными противовоспалительными препаратами, как известно, ингибирует функцию тромбоцитов, или тиенопиридины, такие как тиклопидин, клопидогрел или ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как дипиридамол, цилостазол в пределах 14 дней после первого дозы препарата исследуемого препарата;
22. Сахарный диабет и заболевания щитовидной железы, не стабильно контролируемые лекарственной терапией, такой как гипертиреоз;
23. Текущий или прошлый идиопатический легочный фиброз или идиопатическая пневмония; Современная острое заболевание легких, интерстициальное заболевание легких или пневмонию, легочный фиброз и т. Д.; тяжелая одышка, легочная недостаточность или непрерывное вдыхание кислорода по любой причине;
24. Активные аутоиммунные заболевания или история аутоиммунных заболеваний, требующих системного лечения в течение 2 лет до скрининга, включая, но не ограничиваясь миастенией, миозит, аутоиммунный гепатит, системный эритематозис, ревматоидный артрит, инлмийтный заболевание кишечника, сосулит или гломеронефрит;
25. Системная терапия кортикостероидами (преднизон> 10 мг/день или эквивалент того же класса) или системная терапия с другими иммуносупрессивными агентами в течение 14 дней до первой дозы исследования препарата;

Исключения:

1. Актуальная, глазное, внутрисулярное, интраназальное или вдыхаемое кортикостероидное терапия с минимальным системным поглощением;
2. Краткосрочная (≤ 7 дней) профилактика кортикостероидов (например, аллергия на контрастные агенты) или лечение неавтоиммунных аллергических заболеваний (например, отсроченная гиперчувствительность, вызванная контактными аллергенами); 26. ПРИОР ОРГАНИЯ ИЛИ ГОМАТОПОЕЕТИЧЕСКАЯ РАСПРАВЛЕНИЯ СТЕЛИ; 27. История других новообразований в течение 5 лет до скрининга, за исключением вылечивания кожного базального рака, кожного плоскоклеточного рака, карциномы шейки матки in situ, папиллярной карциномы щитовидной железы, которая перенесла успешную радикальную операцию; 28. История злоупотребления психоактивными веществами или психического расстройства; Другие серьезные системные заболевания или лабораторные аномалии или проблемы соблюдения требований или другие причины, считающиеся не подходящими для этого исследования исследователем.