Uno studio clinico multicentrico di fase aperta IIB per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione di B1962 nel trattamento del carcinoma del colon -retto avanzato

Criteri di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammissibili all'arruolamento in questo studio:

1. Partecipazione volontaria allo studio e alla fornitura di consenso informato firmato e datato;
2. Dai 18 ai 75 anni (inclusivo) al momento della firma del consenso informato;
3. I pazienti con metastasi distanti o non resecabili carcinoma del colon-retto localmente avanzato che hanno progressione della malattia o tossicità intollerabili dopo un precedente trattamento standard deve includere farmaci a base di ossaliplatino, irinotecan e fluorouracile nel precedente regime di trattamento standard;
4. Istologicamente o citopatologicamente confermato adenocarcinoma del colon o del retto, incluso l'adenocarcinoma dell'appendice;
5. Disponibilità a rispettare le visite specificate dal protocollo, il trattamento dello studio, i test di laboratorio e altre procedure e requisiti correlati allo studio;
6. Punte di performance del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 0-1;
7. Tempo di sopravvivenza previsto di oltre 3 mesi;
8. Presenza di almeno una lesione misurabile (campo non radiativo) confermata dalla CT o dalla risonanza magnetica che soddisfa i criteri di RECIST V1.1;

9. Funzione adeguata di organo e midollo osseo:

   Sistema ematologico (nessuna trasfusione, nessun uso G-CSF, nessuna correzione dei farmaci entro 2 settimane prima dello screening): conteggio assoluto dei neuci (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, piastrine (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, emoglobina (HB) ≥ 90 g/L; Funzione epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore di normale (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × Uln, aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × Uln; Per i pazienti con metastasi epatiche: alt ≤ 5,0 × Uln, AST ≤ 5,0 × ULN; albumina ≥ 30 g/L; Funzione renale: creatinina all'interno dell'intervallo normale o clearance della creatinina (CCR) ≥ 60 ml/min (calcolato secondo la formula Cockcroft-Gault); La formula CockCroft-Gault è: CCR (ML/min) = [(140-AGE) × Peso (kg) × F]/[Creatinina sierica (Mg/DL) × 72] (F = 1 per maschi e 0,85 per le femmine) La proteina delle urine era qualitativamente 0, ± o <0,5 g/24 ore. Tutti i pazienti con proteina di urina (±) nell'analisi delle urine devono avere una raccolta di urine di 24 ore e devono dimostrare la proteina delle urine <0,5 g/24 ore.

   Coagulazione: tempo di protrombina (Pt) ≤ 1,5 × ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN e tempo parziale di tromboplastina parziale (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

10. I soggetti fertili accettano di utilizzare una contraccezione altamente efficace dalla firma dell'ICF e di evitare la gravidanza durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose (soggetti maschili o femminili)

    • Le femmine di potenziale di gravidanza devono essere non lattanti e accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace dalla firma dell'ICF e devono praticare la contraccezione durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose; I risultati della gravidanza del sangue (gonadotropina corionica umana HCG) devono essere negativi entro 7 giorni prima dell'iscrizione;
    • Femmine di potenziale non di base (cioè, fisiologicamente incapaci di rimanere in gravidanza), comprese quelle che sono state sterilizzate chirurgicamente (avendo subito ooforectomia bilaterale, legatura tubo bilaterale o isterectomia) o che sono stati postmenopausali per ≥ 12 mesi prima dello screening ( amenorrea non dovuta al trattamento).

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Terapia precedente mirata a PD- (L) 1 e VEGF/VEGFR, incluso l'uso concomitante di anticorpo monoclonale anti-PD-1/PD-L1 in combinazione con farmaci che mirano a VEGF/VEGFR o anti-PD-1/VEGF o anti-PD -L1/VEGF anticorpi bispecifici o proteine ​​di fusione bispecifica o uso sequenziale di anti-PD-1/PD-L1 Anticorpo monoclonale e farmaci mirati a VEGF/VEGFR;
2. Ha ricevuto l'ultimo trattamento antitumorale sistemico (terapia degli agenti biologici, ecc.) Entro 4 settimane prima della prima dose, trattamento antitumorale ormonale entro 2 settimane prima della prima dose, trattamento immunomodulatorio non specifico (come interleuchina, interferone, timosina , talidomide, fattore di necrosi tumorale, ecc.) Entro 2 settimane prima della prima dose e ha ricevuto la medicina delle erbe cinesi o la medicina dei brevetti cinesi con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima della prima dose;
3. Ha ricevuto una terapia sistemica antitumorale in altri studi clinici entro 4 settimane prima della prima dose;
4. Radioterapia o chirurgia entro 4 settimane prima della prima dose e biopsia diagnostica entro 7 giorni prima della prima dose;
5. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi o attenuati entro 4 settimane prima di screening o prevedono di ricevere vaccini vivi o attenuati durante lo studio;
6. Ipersensibilità nota al farmaco di studio o a uno qualsiasi dei suoi componenti, o precedente ipersensibilità grave alle preparazioni macromolecolari delle proteine/anticorpi monoclonali o anticorpi bispecifici;
7. Reazioni avverse da una precedente terapia antitumorale che non si è ripresa a NCI-CTCAE V5.0 Grado ≤ 1 (tranne Alopecia, ecc. Per le quali l'investigatore ritiene che non vi sia rischio di sicurezza);
8. Terapia precedente con proteinuria ≥ grado 1 o precedente evento di sanguinamento ≥ grado 2 correlato a farmaci mirati a VEGF/VEGFR o terapia precedente con ipertensione ≥ grado 3 o evento avverso immuno-correlato di grado 3.
9. Metastasi cerebrali e/o leptomeningele conosciute;
10. Pazienti con versamento pleurico, versamento pericardico o versamento peritoneale accompagnato da sintomi clinici o versamento pleurico, versamento pericardico o ascite che non possono essere controllati dal trattamento della malattia primaria, anti-tubercolosi, anti-infezione, diuretica o richiede un drenaggio ripetuto una volta 3 settimane o più frequentemente;
11. Ostruzione intestinale completa o incompleta o rischio di ostruzione intestinale riportata su studi di imaging, presenza di ascesso intra-addominale o storia di malattia intestinale infiammatoria (ad es. Malattia di Crohn, colite ulcerosa);
12. L'imaging di screening ha mostrato tumori che racchiude i vasi vitali o evidenti necrosi e cavità, e l'investigatore ha giudicato che entrare nello studio avrebbe causato un rischio sanguinante o tumore invadere gli organi vitali (come il cuore e il pericardio, la trachea, l'esofago) o il rischio di fistola esofagotracheale o esofago fistola , carcinoma del colon -retto ulcerato o tumore che infiltrano l'intero spessore dell'intestinale parete o altre lesioni che coinvolgono il tratto gastrointestinale con fistola sanguinante o gastrointestinale e rischio di perforazione gastrointestinale;
13. Storia conosciuta dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo) o malattie correlate alla sindrome da immunodeficienza acquisita o altre malattie dell'immunodeficienza;
14. Antigene superficiale dell'epatite B positivo (HBSAG) e DNA HBV superiore al limite superiore del valore normale dell'unità di rilevamento; o anticorpo di epatite C positiva (HCV-AB) e quantificazione HCV-RNA> Il limite superiore del valore normale dell'unità di rilevamento; o un'infezione da sifilide attiva nota;
15. Febbre di origine sconosciuta> 38,5 ℃; o infezioni batteriche, virali, fungine e altre infezioni da agenti patogeni (come micoplasma, parassiti, ecc.) che richiedono un trattamento sistemico; o infezioni attive non controllate come la tubercolosi;
16. Storia di malattie cardiovascolari significative, incluso ma non limitato a: aritmia maligna che richiede un intervento clinico; o sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio e angina pectoris) o bypass dell'arteria coronarica che si innesta entro 6 mesi prima della prima dose; o insufficienza cardiaca congestizia che incontra la Classe II II o superiore della New York Heart Association (NYHA) o criteri superiori; o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%; scarsa conformità con il trattamento standard per ipertensione o terapia antiipertensiva; Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva; grave malattia vascolare (ad es. Aneurisma aortico che richiede un intervento chirurgico);
17. Pazienti che soffrono di disturbi della coagulazione, disturbi del sanguinamento o altri rischi sanguinanti giudicati dall'investigatore, come ferite cutanee, siti chirurgici, siti di ferite, ulcere da mucosa gravi, fratture, fistole intestinali senza guarigione completa o ulcere gastrici o duodenali attivi , varici esofagee e gastriche, perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima della prima dose;
18. Emorragia polmonare/emoptysi (volume di sanguinamento giornaliero/emoptysi ≥ 2,5 ml) entro 4 settimane prima della prima dose di farmaco di studio;
19. Trombosi arteriosa o venosa, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose di farmaco di studio;
20. Terapia anticoagulante o trombolitica instabile entro 14 giorni dalla prima dose di farmaco di studio;
21. Trattamento cronico con aspirina (> 325 mg/die) o farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica o tienopiridine come la ticlopidina, il clopidogrel o gli inibitori della fosfodiesterasi come il diplostazolo, il cilostazolo entro 14 giorni dalla prima dose di droga;
22. Diabete mellito e malattie tiroidee non controllate stabilmente dalla terapia farmacologica, come l'ipertiroidismo;
23. Fibrosi polmonare idiopatica corrente o passata o polmonite idiopatica; attuale malattia polmonare acuta, malattia polmonare interstiziale o polmonite, fibrosi polmonare, ecc.; Dispnea grave, insufficienza polmonare o inalazione di ossigeno continuo per qualsiasi motivo;
24. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che richiedono un trattamento sistemico entro 2 anni prima dello screening, incluso ma non limitato alla miastenia grave, alla miosite, all'epatite autoimmune, al lupus sistemico eritematoso, all'artrite reumatoide, all'artrite infiammatoria intestinale, alla vaculite o alla glomerulonefrite;
25. Terapia corticosteroide sistemica (prednisone> 10 mg/die o equivalente della stessa classe) o terapia sistemica con altri agenti immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di farmaco di studio;

Eccezioni:

1. Terapia corticosteroidi topica, oculare, intra-articolare, intranasale o inalata con assorbimento sistemico minimo;
2. Profilassi corticosteroide a breve termine (≤ 7 giorni) (ad es. Allergia agli agenti di contrasto) o trattamento di malattie allergiche non automoimuni (ad es. Ipersensibilità ritardata causata da allergeni a contatto); 26. Trapianto di cellule staminali di organo o ematopoietico; 27. Storia di altre neoplasie entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali cutanee curate, carcinoma a cellule squamose cutanee, carcinoma cervicale in situ, carcinoma tiroideo papillare, che avevano subito un successo a successo in chirurgia radicale; 28. Storia dell'abuso di sostanze o del disturbo mentale; Altre gravi malattie sistemiche o anomalie di laboratorio o problemi di conformità o altri motivi considerati inadatti per questo studio da parte dello studio.