Eine multizentrische klinische Phase -IIB -Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der B1962 -Injektion bei der Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

1. Freiwillige Teilnahme an der Studie und Bereitstellung von unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung;
2. Im Alter von 18 bis 75 Jahren (inklusive) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
3. Patienten mit entfernter Metastasierung oder nicht resezierbarer lokal fortgeschrittener Darmkrebs mit Fortschreiten oder unerträglichen Toxizitäten nach früherer Standardbehandlung müssen Oxaliplatin-, Irinotecan- und Fluorouracil-Basismedikamente in früheren Standardbehandlungsschema umfassen.
4. Histologisch oder zytopathologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums, einschließlich des Adenokarzinoms des Anhangs;
5. Bereitschaft, mit Protokoll spezifizierten Besuchen, Studienbehandlung, Labortests und anderen studienbezogenen Verfahren und Anforderungen einzuhalten;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score 0-1;
7. Erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten;
8. Vorhandensein von mindestens einer messbaren Läsion (Nicht-Strahlungsfeld), die durch CT oder MRT bestätigt wurde und die den Recist V1.1-Kriterien erfüllt;

9. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion:

   Hämatologisches System (keine Transfusion, keine G-CSF (Hb) ≥ 90 g/l; Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze von Normal (ULN), Alaninaminotransferase (Alt) ≤ 3,0 × ULN, Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN; Bei Patienten mit Lebermetastasierung: Alt ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN; Albumin ≥ 30 g/l; Nierenfunktion: Kreatinin im normalen Bereich oder Kreatinin-Clearance (CCR) ≥ 60 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel); Cockcroft-Gault-Formel lautet: CCR (ml/min) = [(140-alter) × Gewicht (kg) × f]/[Serumkreatinin (mg/dl) × 72] (F = 1 für Männer und 0,85 für Frauen) Das Urinprotein war qualitativ 0, ± oder <0,5 g/24 Stunden. Alle Patienten mit Urinprotein (±) in der Urinanalyse müssen eine 24-Stunden-Urinsammlung aufweisen und Urinprotein <0,5 g/24 Stunden aufweisen.

   Koagulation: Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN oder internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

10. Fruchtbare Probanden erklären sich damit einverstanden, eine hochwirksame Empfängnisverhütung von der Unterzeichnung des ICF zu verwenden und während der Studie und 3 Monate nach der letzten Dosis eine Schwangerschaft zu vermeiden (männliche oder weibliche Probanden)

    • Frauen des gebärfähigen Potenzials müssen nicht lagend sein und sich bereit erklären, eine hochwirksame Empfängnisverhütung von der Unterzeichnung des ICF zu verwenden, und müssen während des Studiums und 3 Monate nach der letzten Dosis Verhütung praktizieren. Die Ergebnisse der Blutschwangerschaft (humane Choriongonadotropin HCG) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung negativ sein.
    • Frauen des nicht-kindhaltigen Potenzials (dh physiologisch unfähig zu werden, schwanger zu werden), einschließlich derer, die chirurgisch sterilisiert wurden (nachdem sie einer bilateralen Oophorektomie, bilateraler Tubal-Ligation oder Hysterektomie nach der Menopaus für ≥ 12 Monate vor dem Screening (Screening Amenorrhoe nicht aufgrund der Behandlung).

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Frühere Therapie-Targeting PD- (L) 1 und VEGF/VEGFR, einschließlich der gleichzeitigen Verwendung des monoklonalen Anti-PD-1/PD-L1 -L1/VEGF bispezifische Antikörper oder bispezifische Fusionsproteine ​​oder sequentielle Verwendung von Anti-PD-1/PD-L1 monoklonaler Antikörper und Arzneimittel gegen VEGF/VEGFR;
2. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, Hormon-Antitumorbehandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis, unspezifische immunmodulatorische Behandlung (wie Interleukin, Interferon, Thymosin , Thalidomid, Tumornekrosefaktor usw.) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis und erhielt chinesische Kräutermedizin oder chinesische Patentmedizin mit Anti-Tumor-Indikationen innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis;
3. In anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische Antitumor-Tumor-Therapie erhalten;
4. Strahlentherapie oder Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis und diagnostischen Biopsie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis;
5. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening lebende oder abgeschwächte Impfstoffe erhalten haben oder die Impfstoffe während der Studie erhalten oder geplant haben;
6. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder einer seiner Komponenten oder einer früheren schweren Überempfindlichkeit gegenüber makromolekularen Proteinpräparaten/monoklonalen Antikörpern oder bispezifischen Antikörpern;
7. Nebenwirkungen der früheren Antikrebstherapie, die sich nicht auf NCI-CTCAE v5.0-Grad ≤ 1 erholt haben (außer Alopezie usw., für die der Ermittler nachdenkt, dass es kein Sicherheitsrisiko gibt);
8. Eine frühere Therapie mit Proteinurie von ≥ Grad 1 oder vorheriger Blutung Ereignis ≥ Grad 2 im Zusammenhang mit Arzneimitteln, die auf VEGF/VEGFR abzielen, oder eine vorherige Therapie mit Hypertonie von ≥ Grad 3 oder immunverständnis von ≥ Grad 3.
9. Bekannte Gehirn- und/oder leptomeningenale Metastasen;
10. Patienten mit Pleura-Erguss, Perikarderguss oder Peritonealerguss begleitet von klinischen Symptomen oder Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die nicht durch die Behandlung von Primärerkrankungen, Anti-Tuberkulose, Antiinfektion, Diuretika oder erfordert einmal alle drei Wochen wiederholte Entwässerung erforderlich sind oder benötigt wiederholte Entwässerung durch wiederholte Entwässerung oder häufiger;
11. Vollständige oder unvollständige Darmverstopfung oder Risiko einer Darmverstopfung, berichtet über Bildgebungsstudien, Vorhandensein von intraabdominalem Abszess oder Vorgeschichte entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Crohns Krankheit, Colitis ulcerosa);
12. Die Screening -Bildgebung zeigte, dass Tumor -Einhülle wesentliche Gefäße oder offensichtliche Nekrose und Hohlraum umhüllt, und der Forscher beurteilte, dass das Eintritt in die Studie Blutungsrisiko verursachen würde oder Tumor eindringen würde, die vitale Organe (wie Herz und Perikardium, Trachea, Spülen) oder das Risiko einer Ösophagotrachealfistula oder der Ösophagopleura -Fistel eindringen würden , ulzerierte Darmkrebs oder Tumor, infiltrieren die volle Dicke des Darms Wand oder andere Läsionen, an denen der Magen -Darm -Trakt mit Blutungen oder Magen -Darm -Fistel und Magen -Darm -Perforationsrisiko beteiligt ist;
13. Bekannte Geschichte der Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper positiv) oder erworbene Immunschwäche-Syndromkrankheiten oder andere Immundefizienzerkrankungen;
14. Positive Hepatitis B -Oberflächenantigen (HBSAG) und HBV -DNA höher als die Obergrenze des Normalwerts der Nachweiseinheit; oder positiver Hepatitis-C-Antikörper (HCV-AB) und HCV-RNA-Quantifizierung> Die Obergrenze des Normalwerts der Nachweiseinheit; oder bekannte aktive Syphilis -Infektion;
15. Fieber unbekannter Herkunft> 38,5 ℃; oder bakterielle, virale, Pilzinfektionen und andere Erregerinfektionen (wie Mycoplasma, Parasiten usw.), die eine systemische Behandlung erfordern; oder unkontrollierte aktive Infektionen wie Tuberkulose;
16. Anamnese einer signifikanten Herz -Kreislauf -Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: maligne Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordern; oder akutes Koronarsyndrom (Myokardinfarkt und Angina pectoris) oder Bypass -Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; oder Cangestive Heart Versagen, die die New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse II oder höhere Kriterien treffen; oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%; schlechte Einhaltung der Standardbehandlung für Bluthochdruck oder blutdrucksenkende Therapie; Geschichte der hypertensiven Krise oder hypertensive Enzephalopathie; Hauptbeschäftigungserkrankungen (z. B. Aortenaneurysma, die operiert werden);
17. Patienten, die an Gerinnungsstörungen, Blutungsstörungen oder anderen Blutungsrisiken leiden, die vom Forscher wie Hautwunden, chirurgischen Stellen, Wundstellen, schweren Schleimhautgeschwüren, Frakturen, Darmfisteln, ohne vollständige Heilung oder aktiven Magen- oder Duodenalgeschwüren, Gasstrointenblutungen, gemessen werden , Speiseröhren- und Magenvarizen, Magen -Darm -Perforation innerhalb von 6 Monaten vor dem erste Dosis;
18. Lungenblutung/Hämoptyse (tägliche Blutung/Hämoptysevolumen ≥ 2,5 ml) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten;
19. Arterielle oder venöse Thrombose oder Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Angriff innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis Studienmedikament;
20. Instabile Antikoagulans oder thrombolytische Therapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments;
21. Chronische Behandlung mit Aspirin (> 325 mg/Tag) oder nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen, oder Thienopyridine wie Ticlopidin, Clopidogrel oder Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Dipyridamol, Cilostazol innerhalb von 14 Tagen der ersten Dosis des Studiums.
22. Diabetes mellitus- und Schilddrüsenerkrankungen, die nicht durch medikamentöse Therapie kontrolliert werden, wie z. B. Hyperthyreose;
23. Aktuelle oder frühere idiopathische Lungenfibrose oder idiopathische Pneumonie; Aktuelle akute Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenentzündung, Lungenfibrose usw.; schwere Dyspnoe, Lungeninsuffizienz oder kontinuierlicher Sauerstoffeinatum aus irgendeinem Grund;
24. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening eine systemische Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemische Lupus erythematosus, rheumatoide Arthritis, entzündliche Bogenkrankheiten, Vaskulitis oder Glomatisphritis;
25. Systemische Kortikosteroid -Therapie (Prednison> 10 mg/Tag oder gleichwertig derselben Klasse) oder systemische Therapie mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;

Ausnahmen:

1. Topische, Augen-, intraartikuläre, intranasale oder inhalierte Kortikosteroidtherapie mit minimaler systemischer Absorption;
2. Kurzzeit (≤ 7 Tage) Corticosteroid-Prophylaxe (z. B. Allergie gegen Kontrastmittel) oder Behandlung von nicht-autoimmunen allergischen Erkrankungen (z. B. durch Kontaktallergene verursachte überempfindliche Überempfindlichkeit); 26. PRIUR -Organ oder hämatopoetische Stammzelltransplantation; 27. Innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, außer geheiltem kutanem Basalzellkarzinom, kutanem Plattenepithelkarzinom, zervikalem Karzinom in situ, papilläres Schilddrüsenkarzinom, das sich einer erfolgreichen radikalen Operation unterzogen hatte, außer geheiltem kutanem Basalzellkarzinom; 28. Historie des Drogenmissbrauchs oder der psychischen Störung; Andere schwerwiegende systemische Erkrankungen oder Laboranomalien oder Compliance -Probleme oder andere Gründe, die für diese Studie vom Forscher als ungeeignet angesehen werden.