Multicentrická, otevřená klinická studie fáze IIB pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti injekce B1962 při léčbě pokročilé kolorektální rakoviny

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k zápisu do této studie:

1. Dobrovolná účast na studii a poskytování podepsaného a datovaného informovaného souhlasu;
2. Ve věku 18 až 75 let (včetně) v době podpisu informovaného souhlasu;
3. Pacienti se vzdáleným metastázím nebo neresekovatelným lokálně pokročilým kolorektálním karcinomem, kteří mají progresi onemocnění nebo netolerovatelnou toxicitu po předchozí standardní léčbě, musí zahrnovat oxaliplatin, irinotekan a léky na bázi fluorouracilu v předchozím standardním léčebném režimu;
4. Histologicky nebo cytopatologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku, včetně adenokarcinomu v příloze;
5. Ochota dodržovat návštěvy specifikované na protokol, studijní léčbu, laboratorní testy a další postupy a požadavky související s studiem;
6. Výkonná skóre výkonu východní kooperativní skupiny Onkologie (ECOG) 0-1;
7. Očekávaná doba přežití více než 3 měsíce;
8. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze (pole bez záření) potvrzeného CT nebo MRI, která splňuje kritéria RECIST V1.1;

9. Přiměřená funkce orgánové a kostní dřeně:

   Hematologický systém (žádná transfúze, žádné použití G-CSF, žádná korekce léků do 2 týdnů před screeningem): Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/l, destičky (PLT) ≥ 75 × 10 9/l, hemoglobin (HB) ≥ 90 g/l; Funkce jater: Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálního (ULN), alanin aminotransferázy (ALT) ≤ 3,0 × Uln, aspartát aminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x Uln; U pacientů s metastázami jater: ALT ≤ 5,0 × Uln, AST ≤ 5,0 × ULN; albumin ≥ 30 g/l; Funkce ledvin: kreatinin v normálním rozsahu nebo clearance kreatininu (CCR) ≥ 60 ml/min (vypočteno podle vzorce Cockcroft-Gault); Vzorec Cockcroft-Gault je: CCR (ml/min) = [(140-věk) × hmotnost (kg) × f]/[sérový kreatinin (mg/dl) × 72] (F = 1 pro muže a 0,85 pro ženy) Protein moči byl kvalitativně 0, ± nebo <0,5 g/24 hodin. Všichni pacienti s proteinem moči (±) při analýze moči musí mít 24hodinový sběr moči a musí prokázat protein moči <0,5 g/24 hodin.

   Koagulace: Čas protrombinu (PT) ≤ 1,5 × ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a aktivovaný částečný čas tromboplastinu (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

10. Úrodné subjekty souhlasí s použitím vysoce efektivní antikoncepce při podpisu ICF a zabránění těhotenství během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce (mužské nebo ženské subjekty)

    • Ženy s plodným potenciálem musí být ne-lacting a souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepce při podpisu ICF a musí praktikovat antikoncepci během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce; Výsledky těhotenství krve (lidský chorionický gonadotropin HCG) musí být negativní do 7 dnů před zápisem;
    • Ženy nelidnického potenciálu (tj. Fyziologicky neschopné otěhotnět), včetně těch, které byly chirurgicky sterilizovány (podstoupily bilaterální oophorektomii, bilaterální tubální ligaci nebo hysterektomii), nebo které byly postmenopauzální po dobu roubu před rofrektomií ( amenorea není kvůli léčbě).

Kritéria pro vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některá z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Předchozí terapie zaměřená na PD- (L) 1 a VEGF/VEGFR, včetně souběžného použití monoklonální protilátky Anti-PD-1/PD-L1 v kombinaci s léky zaměřenými na VEGF/VEGFR nebo Anti-PD-1/VEGF nebo Anti-PD -L1/VEGF bispecifické protilátky nebo bispecifické fúzní proteiny nebo sekvenční použití monoklonálu Anti-PD-1/PD-L1 protilátka a léky zaměřené na VEGF/VEGFR;
2. Do 4 týdnů před první dávkou bylo do 2 týdnů před první dávkou nespecifickou imunomodulační léčbu (jako interleukin, interferon, thymosin obdrženo poslední systémové protinádorové ošetření (jako interleukin, interferon, thymosin, do 2 týdnů před první dávkou, nespecifickou imunomodulační léčbou (jako interleukin, thymosin, do 2 týdnů před první dávkou, nespecifickou imunomodulační léčbou (jako léčba biologického činidla atd.) Do 4 týdnů. , thalidomid, faktor nekrózy nádoru atd.) Do 2 týdnů před první dávkou a obdržel čínský bylinkový medicína nebo čínský patentový medicína s indikací proti nádoru do 1 týdne před první dávkou;
3. Do 4 týdnů před první dávkou dostával systémovou protinádorovou terapii v jiných klinických studiích;
4. Radioterapie nebo chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou a diagnostickou biopsií do 7 dnů před první dávkou;
5. Pacienti, kteří dostávali živé nebo oslabené vakcíny do 4 týdnů před screeningem nebo plánují přijímat živé nebo oslabené vakcíny během studie;
6. Známá přecitlivělost na studijní léčivo nebo některou z jeho složek nebo předchozí závažnou přecitlivělost na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky nebo bispecifické protilátky;
7. Nežádoucí účinky z předchozí protirakovinné terapie, které se nezotavily na stupeň NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1 (s výjimkou alopecie atd., Pro které vyšetřovatel považuje za bezpečnostní riziko);
8. Předchozí terapie proteinurií ≥ ≥ stupně 1 nebo předchozí krvácení ≥ stupeň 2 související s léky zaměřenými na VEGF/VEGFR nebo předchozí terapií s hypertenzí ≥ stupně 3 nebo ≥ imunitním příkazem ≥ ≥ stupně 3.
9. Známé mozkové a/nebo leptomeningální metastázy;
10. Pacienti s pleurálním výtokem, perikardiálním výtokem nebo peritoneálním výpostem doprovázeným klinickými příznaky nebo pleurálním výpostem, perikardiálním výpotkem nebo ascity, které nelze kontrolovat léčbou primárního onemocnění, anti-tuberkulózy, antiinfekcí, diuretiky nebo vyžaduje opakované odvodnění jednou za 3 týdny nebo častěji;
11. Úplná nebo neúplná obstrukce střeva nebo riziko obstrukce střeva hlášeno při zobrazovacích studiích, přítomnosti intraabdominálního abscesu nebo anamnézu zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida);
12. Screeningové zobrazování ukázalo, že nádor zabalí vitální cévy nebo zjevnou nekrózu a dutinu, a vyšetřovatel usoudil, že vstup do studie by způsobil riziko krvácení nebo nádor napadající vitální orgány (jako je srdce a perikard, průdušnice, esophagus) nebo riziko esophagotracheální fistula nebo fistula nebo fistula nebo riziko esophagotracheálního fistula nebo , ulcerovaný kolorektální rakovina nebo nádor infiltrující plnou tloušťku střevní stěna nebo jiné léze zahrnující gastrointestinální trakt s krvácením nebo gastrointestinální fistulou a rizikem gastrointestinální perforace;
13. Známá historie infekce viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky pozitivní) nebo získaná onemocnění související s syndromem imunodeficience nebo jiná onemocnění imunodeficience;
14. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG) a HBV DNA vyšší než horní hranice normální hodnoty detekční jednotky; nebo pozitivní protilátka hepatitidy C (HCV-AB) a HCV-RNA kvantifikace> horní hranice normální hodnoty detekční jednotky; nebo známá aktivní infekce syfilis;
15. Horečka neznámého původu> 38,5 ℃; nebo bakteriální, virové, plísňové infekce a další infekce patogenů (jako je mykoplazma, parazity atd.) vyžadující systémovou léčbu; nebo nekontrolované aktivní infekce, jako je tuberkulóza;
16. Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění, včetně, ale nejen: maligní arytmie vyžadující klinický zásah; nebo akutní koronární syndrom (infarkt myokardu a angina pectoris) nebo koronární tepna bypass roubování do 6 měsíců před první dávkou; nebo kongestivní srdeční selhání setkání s funkční třídou II nebo vyšších kritérií New York Heart Association (NYHA); nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50%; špatná dodržování standardní léčby hypertenze nebo antihypertenzivní terapie; historie hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; hlavní cévní onemocnění (např. Aortální aneuryzma vyžadující chirurgický zákrok);
17. Pacienti trpící poruchy koagulace, poruchami krvácení nebo jinými riziky krvácení posouzená vyšetřovatelem, jako jsou kožní rány, chirurgická místa, místa rány, benzínové vředy, benzínové vředy , Varixy jícnu a žaludku, gastrointestinální perforace do 6 měsíců před první dávkou;
18. Plicní krvácení/hemoptysis (denní krvácení/objem hemoptysis ≥ 2,5 ml) do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva;
19. Arteriální nebo žilní trombóza nebo mrtvice nebo přechodný ischemický útok do 6 měsíců před první dávkou studijního léčiva;
20. Nestabilní antikoagulační nebo trombolytická terapie do 14 dnů od první dávky studijního léčiva;
21. Chronic treatment with aspirin (> 325 mg/day) or nonsteroidal anti-inflammatory drugs known to inhibit platelet function, or thienopyridines such as ticlopidine, clopidogrel, or phosphodiesterase inhibitors such as dipyridamole, cilostazol within 14 days of the first dose of study drug;
22. Onemocnění diabetes mellitus a štítné žlázy, které nejsou stabilně kontrolovány léčivou terapií, jako je hypertyreóza;
23. Současná nebo minulá idiopatická plicní fibróza nebo idiopatická pneumonie; současné akutní onemocnění plic, intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonie, plicní fibróza atd.; z jakéhokoli důvodu těžká dušnost, plicní nedostatečnost nebo kontinuální inhalace kyslíku;
24. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění vyžadující systémovou léčbu do 2 let před screeningem, včetně, ale nejen na myasthenia gravis, myositis, autoimunitní hepatitida, systémového lupus erythematosus, revmatoidní artritidy, vaskulitidy nebo glomerulonefritidy;
25. Systémová kortikosteroidní terapie (prednison> 10 mg/den nebo ekvivalent stejné třídy) nebo systémová terapie s jinými imunosupresivními látkami do 14 dnů před první dávkou studijního léčiva;

Výjimky:

1. Lokální, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalovaná kortikosteroidní terapie s minimální systémovou absorpcí;
2. Krátkodobá (≤ 7 dní) profylaxe kortikosteroidů (např. Alergie na kontrastní látky) nebo léčba neautoimunitních alergických onemocnění (např. Zpožděná hypersenzitivita způsobená kontaktními alergeny); 26. Transplantace orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk; 27.Historie dalších novotvarů do 5 let před screeningem, s výjimkou uzeného kožního karcinomu bazálních buněk, kožního spinocelulárního karcinomu, karcinomu děložního čípku in situ, papilární karcinom štítné žlázy, který podstoupil úspěšnou radikální chirurgii; 28.Historie zneužívání návykových látek nebo duševní poruchy; Jiná vážná systémová onemocnění nebo laboratorní abnormality nebo problémy s dodržováním předpisů nebo jiné důvody považované za nevhodné pro tuto studii vyšetřovatelem.