Een multicenter, open fase iib klinisch onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van B1962 -injectie bij de behandeling van geavanceerde colorectale kanker te evalueren

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor inschrijving in deze studie:

1. Vrijwillige deelname aan het onderzoek en de bepaling van ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming;
2. 18 tot 75 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming;
3. Patiënten met metastase op afstand of niet-resecteerbare lokaal gevorderde colorectale kanker die ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteiten hebben na eerdere standaardbehandeling, moeten oxaliplatine, irinotecan en op fluorouracil gebaseerde geneesmiddelen omvatten in eerder standaard behandelingsregime;
4. Histologisch of cytopathologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum, inclusief adenocarcinoom van de bijlage;
5. Bereidheid om te voldoen aan protocol-gespecificeerde bezoeken, studiebehandeling, laboratoriumtests en andere onderzoeksgerelateerde procedures en vereisten;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore 0-1;
7. Verwachte overlevingstijd van meer dan 3 maanden;
8. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie (niet-stralingsveld) bevestigd door CT of MRI die voldoet aan RECIST V1.1-criteria;

9. Adequate orgel- en beenmergfunctie:

   Hematologisch systeem (geen transfusie, geen G-CSF-gebruik, geen medicatiecorrectie binnen 2 weken voorafgaand aan screening): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/l, bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 x 10 9/l, Hemoglobin (HB) ≥ 90 g/l; Leverfunctie: Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (uln), alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × uln, aspartaat aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × uln; voor patiënten met levermetastase: Alt ≤ 5,0 × uln, AST ≤ 5,0 × uln; albumine ≥ 30 g/l; Nierfunctie: creatinine binnen normaal bereik of creatininegealing (CCR) ≥ 60 ml/min (berekend volgens Cockcroft-Gault-formule); Cockcroft-Gault-formule is: CCR (ml/min) = [(140-leeftijd) × gewicht (kg) × f]/[serum creatinine (mg/dl) × 72] (f = 1 voor mannen en 0,85 voor vrouwen) Urine -eiwit was kwalitatief 0, ± of <0,5 g/24 uur. Alle patiënten met urine-eiwit (±) in urineonderzoek moeten een 24-uurs urineverzameling hebben en moeten urineproteïne <0,5 g/24 uur aantonen.

   Coagulatie: protrombine -tijd (PT) ≤ 1,5 × ULN of internationale genormaliseerde verhouding (INR) ≤ 1,5 × uln, en geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x uln;

10. Vruchtbare proefpersonen stemmen ermee in om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken door de ICF te ondertekenen en om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis (mannelijke of vrouwelijke proefpersonen)

    • Vrouwtjes van het vruchtbaar potentieel moeten niet-lacterend zijn en overeenkomen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken door de ICF te ondertekenen, en moeten anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis beoefenen; Bloedzwangerschapsresultaten (menselijke chorion gonadotropine HCG) moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving negatief zijn;
    • Vrouwtjes van niet-kinderbetalingspotentieel (dwz fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), inclusief degenen die chirurgisch gesteriliseerd zijn (na bilaterale oophorectomie, bilaterale tubale ligatie of hysterectomie), of die postmenopauzaal zijn geweest voor ≥ 12 maanden voorafgaand aan screening ( amenorroe niet vanwege de behandeling).

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de studie:

1. Eerdere therapie gericht op PD- (L) 1 en VEGF/VEGFR, inclusief gelijktijdig gebruik van anti-PD-1/PD-L1 monoklonaal antilichaam in combinatie met geneesmiddelen gericht op VEGF/VEGFR, of anti-PD-1/VEGF of anti-PD -L1/VEGF bispecifieke antilichamen of bispecifieke fusie-eiwitten, of sequentieel gebruik van anti-PD-1/PD-L1 monoklonaal antilichaam en medicijnen gericht op VEGF/VEGFR;
2. Ontving de laatste systemische anti-tumorbehandeling (biologisch agent therapie, enz.) Binnen 4 weken vóór de eerste dosis, hormoon anti-tumor behandeling binnen 2 weken vóór de eerste dosis, niet-specifieke immunomodulerende behandeling (zoals interleukine, interferon, thymosine , thalidomide, tumornecrosefactor, enz.) Binnen 2 weken vóór de eerste dosis, en ontving Chinese kruidengeneeskunde of Chinese octrooi geneeskunde met anti-tumor indicaties binnen 1 week voor de eerste dosis;
3. Binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis systemische anti-tumortherapie ontvangen in andere klinische studies;
4. Radiotherapie of chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis en diagnostische biopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis;
5. Patiënten die binnen 4 weken levende of verzwakte vaccins hebben ontvangen voordat ze tijdens het onderzoek live of verzwakte vaccins hebben ontvangen;
6. Bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksmedicijn of een van zijn componenten, of eerdere ernstige overgevoeligheid voor macromoleculaire eiwitpreparaten/monoklonale antilichamen of bispecifieke antilichamen;
7. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn hersteld naar NCI-CTCAE V5.0 graad ≤ 1 (behalve alopecia, enz. Waarvoor de onderzoeker overweegt dat er geen veiligheidsrisico is);
8. Eerdere therapie met ≥ graad 1 proteïnurie, of eerdere bloedingsgebeurtenis ≥ graad 2 gerelateerd aan geneesmiddelen gericht op VEGF/VEGFR, of eerdere therapie met ≥ graad 3 hypertensie of ≥ graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen.
9. Bekende hersenen en/of leptomeningale metastasen;
10. Patiënten met pleurale effusie, pericardiale effusie of peritoneale effusie vergezeld van klinische symptomen of pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die niet kunnen worden geregeld door behandeling van primaire ziekte, anti-tuberculose, anti-infectie, diuretica of herhaalde eenmaal per 3 weken nodig of vaker;
11. Volledige of onvolledige darmobstructie of risico op darmobstructie gerapporteerd over beeldvormingsstudies, aanwezigheid van intra-abdominaal abces of geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (bijv. De ziekte van Crohn, colitis ulcerosa);
12. Screening beeldvorming toonde tumor die vitale vaten inkruist of duidelijke necrose en holte, en de onderzoeker oordeelde dat het invoeren van de studie het bloedingsrisico zou veroorzaken, of tumor die vitale organen binnenviel (zoals hart en pericardium, luchtpijp, slokdarm) of risico van slokdarmfistel of osofageloctuel of esofagel. , zweren colorectale kanker of tumor die de volledige dikte van infiltreert darmwand, of andere laesies met het maagdarmkanaal met bloedingen of gastro -intestinale fistel en gastro -intestinaal perforatierisico;
13. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie (HIV 1/2 antilichaam positief) of verworven immunodeficiëntie-syndroom-gerelateerde ziekten, of andere immunodeficiëntieziekten;
14. Positieve hepatitis B -oppervlakte -antigeen (HBSAG) en HBV -DNA hoger dan de bovengrens van de normale waarde van de detectie -eenheid; of positief hepatitis C-antilichaam (HCV-AB) en HCV-RNA-kwantificering> De bovengrens van normale waarde van de detectie-eenheid; of bekende actieve syfilis -infectie;
15. Koorts van onbekende oorsprong> 38,5 ℃; of bacteriële, virale, schimmelinfecties en andere pathogeeninfecties (zoals mycoplasma, parasieten, enz.) Systemische behandeling vereisen; of ongecontroleerde actieve infecties zoals tuberculose;
16. Geschiedenis van significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot: kwaadaardige aritmie die klinische interventie vereist; of acuut coronair syndroom (myocardinfarct en angina pectoris) of bypass -enten van de kransslagader binnen 6 maanden vóór de eerste dosis; of congestief hartfalen voldoet aan de New York Heart Association (NYHA) functionele klasse II of hogere criteria; of linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <50%; Slechte naleving van de standaardbehandeling voor hypertensie of antihypertensieve therapie; geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie; grote vaatziekten (bijv. Aorta -aneurysma die chirurgie vereist);
17. Patiënten die lijden aan stollingsstoornissen, bloedingsstoornissen of andere bloedingsrisico's beoordeeld door de onderzoeker, zoals huidwonden, chirurgische plaatsen, wondplaatsen, ernstige slijmvlies, breuken, darmfistulas zonder volledige genezing of actieve maagmastrak, gastroltende bloedingen, gastroltinal , slokdarm- en maagvarices, gastro -intestinale perforatie binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
18. Pulmonale bloeding/hemoptysis (dagelijkse bloedingen/hemoptysisvolume ≥ 2,5 ml) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddel;
19. Arteriële of veneuze trombose, of beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn;
20. Onstabiele anticoagulerende of trombolytische therapie binnen 14 dagen na de eerste dosis studiemedicijn;
21. Chronische behandeling met aspirine (> 325 mg/dag) of niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen, of thienopyridines zoals ticlopidine, clopidogrel of fosfodiesteraseremmers zoals dipyridamol, cilostazol binnen 14 dagen van de eerste dosis van de studie;
22. Diabetes mellitus en schildklierziekten die niet stabiel worden geregeld door medicamenteuze therapie, zoals hyperthyreoïdie;
23. Huidige of verleden idiopathische longfibrose of idiopathische pneumonie; huidige acute longziekte, interstitiële longziekte of longontsteking, longfibrose, enz.; ernstige dyspneu, longinsufficiëntie of continue zuurstofinhalatie om welke reden dan ook;
24. Actieve auto -immuunziekten of geschiedenis van auto -immuunziekten die systemische behandeling vereisen binnen 2 jaar vóór screening, inclusief maar niet beperkt tot Myasthenia Gravis, Myositis, auto -immuun hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darming, vasculitis of glomerulitis;
25. Systemische corticosteroïde therapie (prednison> 10 mg/dag of equivalent van dezelfde klasse) of systemische therapie met andere immunosuppressieve middelen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn;

Uitzonderingen:

1. Actuele, oculaire, intra-articulaire, intranasale of geïnhaleerde corticosteroïde therapie met minimale systemische absorptie;
2. Korte-termijn (≤ 7 dagen) corticosteroïde profylaxe (bijv. Allergie voor contrastmiddelen) of behandeling van niet-auto-immuun allergische ziekten (bijv. Vertraagde overgevoeligheid veroorzaakt door contactallergenen); 26. Prior orgel of hematopoietische stamceltransplantatie; 27. Schistor van andere neoplasmata binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, behalve uitgehard cutaan basaalcelcarcinoom, cutaan plaveiselcelcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ, papillair schildkliercarcinoom, die een succesvolle radicale chirurgie had ondergaan; 28. gescheiden van middelenmisbruik of psychische stoornissen; Andere ernstige systemische ziekten of laboratoriumafwijkingen of nalevingsproblemen of andere redenen of andere redenen die voor deze studie door de onderzoeker ongeschikt worden geacht.