Monikeskus, avoin vaiheen IIB kliininen tutkimus B1962 -injektion tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi pitkälle edenneen kolorektaalisyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta ne voivat ilmoittautua tähän tutkimukseen:

1. Vapaaehtoinen osallistuminen allekirjoitetun ja päivätyn tietoisen suostumuksen tutkimukseen;
2. 18–75 -vuotiaat (mukaan lukien) tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen yhteydessä;
3. Potilaiden, joilla on etäinen etäpesäkkeet tai tutkittava paikallisesti edennyt kolorektaalisyöpä, joilla on taudin eteneminen tai sietämättömät toksisuudet aiemman standardihoidon jälkeen, on sisällettävä oksaliplatiini, irinotekaani ja fluoraurasiilipohjaiset lääkkeet aiemmissa standardihoito-ohjelmissa;
4. Histologisesti tai sytopatologisesti vahvistettu paksusuolen tai peräsuolen adenokarsinooma, mukaan lukien liitteen adenokarsinooma;
5. Halukkuus noudattaa protokollamääriä vierailuja, tutkimushoitoa, laboratoriotestejä ja muita tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä ja vaatimuksia;
6. Itäinen osuuskunnan onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykypiste 0-1;
7. Odotettu yli 3 kuukauden eloonjäämisaika;
8. Ainakin yhden mitattavan leesion (ei-säteilykenttä) läsnäolo, joka on vahvistettu CT: llä tai MRI: llä, joka täyttää RECIST V1.1 -kriteerit;

9. Riittävä elin- ja luuytimen toiminta:

   Hematologinen järjestelmä (ei verensiirtoa, G-CSF: n käyttöä, ei lääkityskorjausta 2 viikon kuluessa ennen seulontaa): absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/l, verihiutaleet (PLT) ≥ 75 × 10 9/l, hemoglobiini (Hb) ≥ 90 g/l; Maksan funktio: kokonaisbilirubiini (Tbil) ≤ 1,5 x normaalin (ULN), alaniini -aminotransferaasin (ALT) ≤ 3,0 x uln, aspartaatin aminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 x uln; Potilaille, joilla on maksan etäpesäke: ALT ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN; albumiini ≥ 30 g/l; Munuaistoiminto: kreatiniini normaalilla alueella tai kreatiniinin puhdistuma (CCR) ≥ 60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavan mukaisesti); Cockcroft-Gault-kaava on: CCR (ml/min) = [(140-aikakausi) × paino (kg) × f]/[seerumin kreatiniini (mg/dl) × 72] (f = 1 miehille ja 0,85 naisilla) Virtsaproteiini oli laadullisesti 0, ± tai <0,5 g/24 tuntia. Kaikilla virtsanproteiinilla (±) virtsa-analyysissä on oltava 24 tunnin virtsan keräys ja heidän on osoitettava virtsan proteiini <0,5 g/24 tuntia.

   Hoagulaatio: Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x uln tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x uln ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

10. Hedelmälliset koehenkilöt suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä allekirjoittamalla ICF ja välttää raskautta tutkimuksen aikana ja 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen (mies- tai naispuoliset henkilöt)

    • Kasvatuspotentiaalin naarasten on oltava dataattomia ja suostuneet käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä Allekirjoittamalla ICF, ja heidän on harjoitettava ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen; Veren raskauden tulosten (ihmisen koorion gonadotropiini HCG) on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista;
    • Females of non-childbearing potential (ie, physiologically incapable of becoming pregnant), including those who have been surgically sterilized (having undergone bilateral oophorectomy, bilateral tubal ligation, or hysterectomy), or who have been postmenopausal for ≥ 12 months prior to Screening ( amenorrhea ei johdu hoidosta).

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, jätetään tutkimuksen ulkopuolelle:

1. Aikaisempi hoito, joka kohdistuu PD- (L) 1 ja VEGF/VEGFR, mukaan lukien anti-PD-1/PD-L1-monoklonaalisen vasta-aineen samanaikainen käyttö VEGF/VEGFR: n tai anti-PD-1/VEGF: n tai anti-PD -L1/VEGF-bispesifiset vasta-aineet tai bispesifiset fuusioproteiinit tai anti-PD-1/PD-L1: n peräkkäinen käyttö monoklonaalinen vasta -aine ja lääkkeet, jotka kohdistuvat VEGF/VEGFR;
2. Sain viimeisen systeemisen kasvaimenvastaisen hoidon (biologisen aineen hoito jne.) 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, hormonin vastaista hoitoa 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, epäspesifistä immunomoduloivaa hoitoa (kuten interleukiini, interferoni, tymosiini , talidomidi, kasvaimen nekroositekijä jne.) 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta ja saivat kiinalaisia ​​kasviperäisiä lääketieteitä tai kiinalaisia ​​patenttilääketieteitä kasvaimen vastaisilla indikaatioilla Viikossa ennen ensimmäistä annosta;
3. Sai systeemistä kasvaimenvastaista hoitoa muissa kliinisissä tutkimuksissa 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
4. Sädehoito tai leikkaus 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta ja diagnostista biopsiaa 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
5. Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä tai heikentyneitä rokotteita 4 viikon kuluessa ennen seulontaa tai aikovat saada eläviä tai heikentyneitä rokotteita tutkimuksen aikana;
6. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle tai sen komponenteille tai aikaisemmalle vaikealle yliherkkyydelle makromolekyyliproteiinien valmisteille/monoklonaalisille vasta -aineille tai bispesifisille vasta -aineille;
7. Aikaisemman syövänvastaisen hoidon haittavaikutukset, jotka eivät ole toipuneet NCI-CTCAE V5.0 -luokkaan ≤ 1 (paitsi hiustenlähtö jne., Jolle tutkija katsoo, että turvallisuusriski ei ole);
8. Aikaisempi hoito ≥ asteen 1 proteinuria tai aikaisempi verenvuototapahtuma ≥ aste 2 liittyy lääkkeisiin, jotka kohdistuvat VEGF/VEGFR: iin tai aikaisempaan hoitoon ≥ asteen 3 verenpainetauti tai ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvä haittavaikutus.
9. Tunnetut aivot ja/tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet;
10. Potilaat, joilla on keuhkopussin effuusio, sydämen perikardiaalinen effuusio tai vatsakalvon effuusio, johon liittyy kliinisiä oireita, tai keuhkopussin effuusio, sydänsairaus effuusio tai askiitti, jota ei voida hallita primaarisen taudin, tuberkuloosin vastaisen, infektion, diureettien tai toistuvan tyhjennyksen vastaisen kerran 3 viikossa tai useammin;
11. Koko tai epätäydellinen suoliston tukkeutuminen tai suoliston tukkeutumisen riski, joka on raportoitu kuvantamistutkimuksista, vatsan sisäisen paiseen tai tulehduksellisen suolistosairauden historiasta (esim. Crohnin sairaus, haavainen koliitti);
12. Seulontakuvaus osoitti kasvaimen, joka koostuu elintärkeitä aluksia tai ilmeistä nekroosia ja onteloa, ja tutkija katsoi, että tutkimukseen pääsy aiheuttaisi verenvuotoriskiä tai kasvainta, joka tunkeutuu elintärkeisiin elimiin (kuten sydämen ja perikardin, henkitorven, ruokatorven) tai ruokatorven riskiin, ruokatorveen tai ruokatorven fistuliin tai ruokatorveen fistuliin tai ruokatorven fistuiseen. , haavainen kolorektaalisyöpä tai kasvain tunkeutuen suoliston täyspaksuuteen seinät tai muut vauriot, joihin sisältyy maha -suolikanava verenvuoto- tai maha -suolikanavan fistula ja maha -suolikanavan perforointiriski;
13. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektion (HIV 1/2 -vasta-aine positiivinen) tunnettu historia tai hankittu immuunikato-oireyhtymiin liittyvät sairaudet tai muut immuunikatosairaudet;
14. Positiivinen hepatiitti B pinta -antigeeni (HBsAG) ja HBV -DNA, joka on korkeampi kuin havaitsemisyksikön normaalin arvon yläraja; tai positiivinen hepatiitti C -vasta-aine (HCV-AB) ja HCV-RNA-kvantifiointi> havaitsemisyksikön normaalin arvon yläraja; tai tunnettu aktiivinen syfilis -infektio;
15. Tuntemattoman alkuperän kuume> 38,5 ℃; tai bakteeri-, virus-, sieni -infektiot ja muut patogeeni -infektiot (kuten mykoplasma, loiset jne.), jotka vaativat systeemistä hoitoa; tai hallitsemattomat aktiiviset infektiot, kuten tuberkuloosi;
16. Merkittävien sydän- ja verisuonisairauksien historia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen,: pahanlaatuinen rytmihäiriö, joka vaatii kliinistä interventiota; tai akuutti sepelvaltimo -oireyhtymä (sydäninfarkti ja angina pectoris) tai sepelvaltimoiden ohitussiirto 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta; tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka täyttää New York Heart Associationin (NYHA) funktionaalisen luokan II tai korkeammat kriteerit; tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50%; Verenpainetaudin tai verenpainetaudin hoidon tavanomaisen hoidon huono noudattaminen; Hypertensiivisen kriisin tai hypertensiivisen enkefalopatian historia; Suurin verisuonisairaus (esim. Aortan aneurysma, joka vaatii leikkausta);
17. Tutkijan arvioimista hyytymishäiriöistä, verenvuotohäiriöistä tai muista verenvuotoriskeistä kärsivät potilaat, kuten iholaavat, kirurgiset kohdat, haavapaikat, vakavat limakalvo haavaumat, murtumat, suolen fistulit ilman täydellistä paranemista tai aktiivista mahalaukun tai pohjukaissuolen haavaumia , ruokatorven ja mahalaukun variaatiot, maha -suolikanavan perforointi 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäinen annos;
18. Keuhkoverenvuoto/hemoptyysi (päivittäinen verenvuoto/hemoptyistilavuus ≥ 2,5 ml) 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
19. Valtimo- tai laskimotromboosi tai aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen hyökkäys 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä;
20. Epävakaa antikoagulantti- tai trombolyyttihoito 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta;
21. Krooninen hoito aspiriinilla (> 325 mg/päivä) tai ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet, joiden tiedetään estävän verihiutaleiden toimintaa, tai thienopyridiinit, kuten tiklopidiini, klopidogreeli tai fosfodiesteraasi-estäjät, kuten dipyridamole, silestatsolia 14 päivän aikana ensimmäistä tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta;
22. Diabetes mellitus- ja kilpirauhasen sairaudet, joita lääketerapia ei hallitse vakaasti, kuten kilpirauhasen vajaatoiminta;
23. Nykyinen tai aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi tai idiopaattinen keuhkokuume; Nykyinen akuutti keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkokuume, keuhkofibroosi jne.; Vakava hengenahdistus, keuhkojen vajaatoiminta tai jatkuva hapen hengitystä mistä tahansa syystä;
24. Aktiiviset autoimmuunisairaudet tai autoimmuunisairauksien historia, joka vaatii systeemistä hoitoa 2 vuoden kuluessa ennen seulontaa, mukaan lukien, mutta rajoittumatta, Myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuuninen hepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulvahintainen joustauti, vaskuliiitti tai glomerulonefriitti;
25. Systeeminen kortikosteroidihoito (prednisoni> 10 mg/päivä tai vastaava saman luokan) tai systeeminen terapia muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;

Poikkeukset:

1. Ajankohtainen, silmät, nivelten sisäinen, intranasaalinen tai hengitetty kortikosteroidihoito minimaalisella systeemisellä imeytymisellä;
2. Lyhytaikaiset (≤ 7 päivää) kortikosteroidien ennaltaehkäisy (esim. Allergia kontrastian aineille) tai ei-autoimmuunisten allergisten sairauksien hoito (esim. Viive-allergeenien aiheuttama viivästynyt yliherkkyys); 26.Prior -elimen tai hematopoieettiset kantasolujensiirrot; 27. Muiden kasvaimien harha 5 vuotta ennen seulontaa, lukuun ottamatta kovetettua ihon perussolukarsinoomaa, ihon okasolusolukarsinoomaa, kohdunkaulan karsinooma in situ, papillaarinen kilpirauhasen karsinooma, joille oli tehty onnistunut radikaali leikkaus; 28. Aineiden väärinkäytön tai mielenterveyden häiriöt; Muut vakavat systeemiset sairaudet tai laboratorion poikkeavuudet tai vaatimustenmukaisuusongelmat tai muut syyt, joita tutkija ei pitänyt tätä tutkimusta varten.