En multicenter, öppen fas IIB -klinisk studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten för B1962 -injektion vid behandling av avancerad kolorektal cancer

Inkluderingskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till registrering i denna studie:

1. Frivilligt deltagande i studien och tillhandahållandet av undertecknat och daterat informerat samtycke;
2. I åldern 18 till 75 år (inklusive) vid undertecknandet av informerat samtycke;
3. Patienter med avlägsen metastaser eller oåterkallelig lokalt avancerad kolorektal cancer som har sjukdomsprogression eller oacceptabla toxiciteter efter tidigare standardbehandling måste inkludera oxaliplatin, irinotekan och fluorouracil-baserade läkemedel i tidigare standardbehandlingsregim;
4. Histologiskt eller cytopatologiskt bekräftat adenokarcinom i kolon eller rektum, inklusive adenokarcinom i bilagan;
5. Villighet att följa protokollspecificerade besök, studiebehandling, laboratorietester och andra studierelaterade förfaranden och krav;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score 0-1;
7. Förväntad överlevnadstid på mer än 3 månader;
8. Närvaro av minst en mätbar lesion (icke-strålningsfält) bekräftat av CT eller MR som uppfyller RECIST v1.1 kriterier;

9. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion:

   Hematologiskt system (ingen transfusion, ingen G-CSF-användning, ingen medicinskorrigering inom två veckor före screening): Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, blodplättar (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; Leverfunktion: Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre gräns för normal (Uln), alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 × Uln, Aspartat aminotransferas (AST) ≤ 3,0 × uln; För patienter med levermetastas: Alt ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN; albumin ≥ 30 g/L; Njurfunktion: Kreatinin inom normalt intervall, eller kreatinin clearance (CCR) ≥ 60 ml/min (beräknat enligt Cockcroft-Gault-formel); Cockcroft-gault-formel är: ccr (ml/min) = [(140-ålder) × vikt (kg) × f]/[serumkreatinin (mg/dl) × 72] (f = 1 för män och 0,85 för kvinnor) Urinprotein var kvalitativt 0, ± eller <0,5 g/24 timmar. Alla patienter med urinprotein (±) i urinalys måste ha en 24-timmars urinsamling och måste visa urinprotein <0,5 g/24 timmar.

   Koagulering: Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN eller internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × Uln, och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN;

10. Fertila försökspersoner är överens om att använda mycket effektiv preventivmedel från att underteckna ICF och undvika graviditet under studien och i tre månader efter den sista dosen (manliga eller kvinnliga försökspersoner)

    • Kvinnor med barnfödelsepotential måste vara icke-laktande och gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel från att underteckna ICF och måste öva preventivmedel under studien och i tre månader efter den sista dosen; Blodgraviditetsresultat (humant korioniskt gonadotropin HCG) måste vara negativa inom sju dagar före registreringen;
    • Females of non-childbearing potential (ie, physiologically incapable of becoming pregnant), including those who have been surgically sterilized (having undergone bilateral oophorectomy, bilateral tubal ligation, or hysterectomy), or who have been postmenopausal for ≥ 12 months prior to Screening ( Amenoré inte på grund av behandling).

Uteslutningskriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från studien:

1. Tidigare terapi som riktar sig mot PD- (L) 1 och VEGF/VEGFR, inklusive samtidig användning av anti-PD-1/PD-L1 monoklonal antikropp i kombination med läkemedel som riktar sig mot VEGF/VEGFR, eller anti-PD-1/VEGF eller anti-PD -L1/VEGF Bispecifika antikroppar eller bispecifika fusionsproteiner eller sekventiell användning av anti-PD-1/PD-L1 monoklonal antikropp och läkemedel som riktar sig mot VEGF/VEGFR;
2. Fick den senaste systemiska antitumörbehandlingen (biologisk agentterapi, etc.) inom fyra veckor före den första dosen, hormon anti-tumörbehandling inom två veckor före den första dosen, icke-specifik immunmodulerande behandling (såsom interleukin, interferon, tymosin , thalidomid, tumörnekrosfaktor, etc.) inom två veckor före den första dosen och fick kinesisk örtmedicin eller kinesisk patentmedicin med antitumörindikationer Inom en vecka före den första dosen;
3. Fick systemisk antitumörbehandling i andra kliniska studier inom fyra veckor före den första dosen;
4. Strålbehandling eller kirurgi inom fyra veckor före den första dosen och diagnostisk biopsi inom 7 dagar före den första dosen;
5. Patienter som har fått levande eller dämpade vacciner inom fyra veckor innan screening eller planerar att få levande eller dämpade vacciner under studien;
6. Känd överkänslighet för studiemedlet eller någon av dess komponenter, eller tidigare allvarlig överkänslighet mot makromolekylära proteinpreparat/monoklonala antikroppar eller bispecifika antikroppar;
7. Biverkningar från tidigare anticancerterapi som inte har återhämtat sig till NCI-CTCAE v5.0-klass ≤ 1 (utom Alopecia, etc. för vilken utredaren anser att det inte finns någon säkerhetsrisk);
8. Tidigare terapi med ≥ grad 1 proteinuria, eller tidigare blödningshändelse ≥ klass 2 relaterad till läkemedel som riktar sig till VEGF/VEGFR, eller tidigare terapi med ≥ grad 3 hypertoni eller ≥ grad 3 immunrelaterad biverkning.
9. Kända hjärn- och/eller leptomeningeala metastaser;
10. Patienter med pleural effusion, perikardiell effusion eller peritoneal effusion åtföljd av kliniska symtom, eller pleural effusion, perikardiell effusion eller asciter som inte kan kontrolleras genom behandling av primär sjukdom, anti-tuberkulos, antiinfektion, diuretika eller kräver upprepad dränering en gång var tredje veckor eller oftare;
11. Fullständig eller ofullständig tarmobstruktion eller risk för tarmobstruktion rapporterade om avbildningstudier, närvaro av intra-abdominal abscess eller historia av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit);
12. Screeningavbildning visade tumör som är livliga kärl eller uppenbar nekros och hålrum, och utredaren bedömde att att komma in i studien skulle orsaka blödningsrisk, eller tumörinvadering av vitala organ (såsom hjärta och perikardium, trachea, esophagus) eller risken för esofagotrakeal fistel eller esopheluralaly sår av kolorektal cancer eller tumör som infiltrerar hela tjockleken på Intestinal vägg eller andra lesioner som involverar gastrointestinala kanaler med blödning eller gastrointestinal fistel och gastrointestinal perforeringsrisk;
13. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) infektion (HIV 1/2 antikroppspositiv) eller förvärvade immunbristsyndromrelaterade sjukdomar eller andra immunbristsjukdomar;
14. Positiv hepatit B -ytantigen (HBSAG) och HBV -DNA högre än den övre gränsen för detekteringsenhetens normala värde; eller positiv hepatit C-antikropp (HCV-AB) och HCV-RNA-kvantifiering> Den övre gränsen för detekteringsenhetens normala värde; eller känd aktiv syfilisinfektion;
15. Feber av okänt ursprung> 38,5 ℃; eller bakteriella, virala, svampinfektioner och andra patogeninfektioner (såsom mykoplasma, parasiter, etc.) som kräver systemisk behandling; eller okontrollerade aktiva infektioner såsom tuberkulos;
16. Historia av betydande hjärt -kärlsjukdomar, inklusive men inte begränsad till: malign arytmi som kräver klinisk ingripande; eller akut koronarsyndrom (hjärtinfarkt och angina pectoris) eller kranskärl -bypass -ympning inom 6 månader före den första dosen; eller kongestiv hjärtsvikt Möte New York Heart Association (NYHA) Funktionella klass II eller högre kriterier; eller vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50%; dålig efterlevnad av standardbehandling för hypertoni eller antihypertensiv terapi; Historia om hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati; huvudsaklig kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver operation);
17. Patienter som lider av koagulationsstörningar, blödningsstörningar eller andra blödningsrisker som bedöms av utredaren, såsom hudsår, kirurgiska platser, sårplatser, svåra slemhinnor, frakturer, tarmfistlar utan fullständig läkning eller aktiv gastrisk eller duodens ulcers, gastrinnor, gastrinnor, tarmfistlar utan fullständig läkning, eller aktiv gastrisk eller duodenal ulcers, gastro -borgar, tarmfistlar utan fullständig läkning, eller aktiv gastrisk eller duodenal ulcers, gastrinnor, gastrointer, tarmbelar, , esophageal och gastric varices, gastrointestinal perforering inom 6 månader före den första dosen;
18. Pulmonell blödning/hemoptys (daglig blödning/hemoptys volym ≥ 2,5 ml) inom fyra veckor före den första dosen av studiemedicin;
19. Arteriell eller venös trombos, eller stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före den första dosen av studiemedicin;
20. Instabil antikoagulant eller trombolytisk terapi inom 14 dagar efter den första dosen av studiemedicin;
21. Kronisk behandling med aspirin (> 325 mg/dag) eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel som är kända för att hämma blodplättfunktion, eller tienopyridiner såsom tiklopidin, klopidogrel eller fosfodiesterasinhibitorer såsom dipyridamol, cilostazol inom 14 dagars första dos av studieledighet;
22. Diabetes mellitus och sköldkörtelsjukdomar kontrolleras inte stabilt av läkemedelsbehandling, såsom hypertyreos;
23. Nuvarande eller tidigare idiopatisk lungfibros eller idiopatisk lunginflammation; Aktuell akut lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom eller lunginflammation, lungfibros osv.; allvarlig dyspné, lunginsufficiens eller kontinuerlig inandning av syre av någon anledning;
24. Aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling inom två år före screening, inklusive men inte begränsat till myastheni gravis, myositis, autoimmun hepatit, systemisk lupus erytematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulit eller glomerulonfrit;
25. Systemisk kortikosteroidterapi (prednison> 10 mg/dag eller motsvarande samma klass) eller systemisk terapi med andra immunsuppressiva medel inom 14 dagar före den första dosen av studiemedicin;

Undantag:

1. Topisk, okulär, intraartikulär, intranasal eller inhalerad kortikosteroidterapi med minimal systemisk absorption;
2. Kortsiktiga (≤ 7 dagar) kortikosteroidprofylax (t.ex. allergi mot kontrastmedel) eller behandling av icke-autoimmuna allergiska sjukdomar (t.ex. försenad överkänslighet orsakad av kontaktallergener); 26. Priororgan eller hematopoietisk stamcelltransplantation; 27. Historia över andra neoplasmer inom 5 år före screening, utom härdad kutan basalcellcancer, kutan skivepitelcancer, livmoderhalscancer in situ, papillär sköldkörtelkarcinom, som hade genomgått en framgångsrik radikal kirurgi; 28. Historia över missbruk eller psykisk störning; Andra allvarliga systemiska sjukdomar eller laboratorieavvikelser eller problem med efterlevnad eller andra skäl anses olämpliga för denna studie av utredaren.