Wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne IIB w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wstrzyknięcia B1962 w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego

Kryteria włączenia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie następujące kryteria, aby kwalifikować się do rejestracji w tym badaniu:

1. Dobrowolny udział w badaniu i zapewnianiu podpisanej i przestarzałej świadomej zgody;
2. W wieku od 18 do 75 lat (włącznie) w momencie podpisania świadomej zgody;
3. Pacjenci z odległymi przerzutami lub nieopłacalnym lokalnie zaawansowanym rakiem jelita grubego, którzy mają progresję choroby lub nie do zaakceptowania toksyczności po wcześniejszym standardowym leczeniu, muszą obejmować leki szczawiowe, irynotekanie i fluorouracylowe w poprzednim standardowym schemacie leczenia;
4. Histologicznie lub cytopatologicznie potwierdzone gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy, w tym gruczolakoraka wyrostka robaczkowego;
5. Gotowość do przestrzegania wizyt specyficznych dla protokołu, leczenia badań, testów laboratoryjnych oraz innych procedur i wymagań związanych z badaniami;
6. Wschodnia Cooperative Oncology Group (ECOG) Wynik 0-1;
7. Oczekiwany czas przeżycia dłużej niż 3 miesiące;
8. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany (pole nie promieniowania) potwierdzone przez CT lub MRI, które spełnia kryteria V1.1 RECIST;

9. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego:

   Układ hematologiczny (bez transfuzji, brak stosowania G-CSF, bez korekcji leków w ciągu 2 tygodni przed badaniem): bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/l, płytki krwi (PLT) ≥ 75 × 10 9/l, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l; Funkcja wątroby: całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN), aminotransferaza alaniny (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3,0 × ZARZ. u pacjentów z przerzutami do wątroby: ALT ≤ 5,0 × łopatki, AST ≤ 5,0 × ULN; albumina ≥ 30 g/l; Funkcja nerek: kreatynina w normalnym zakresie lub klirens kreatyniny (CCR) ≥ 60 ml/min (obliczony zgodnie z formułą Cockcroft-Gault); Formuła Cockcroft-Gault to: CCR (ML/Min) = [(140 egokra) × Waga (kg) × F]/[Kreatynina w surowicy (Mg/DL) × 72] (F = 1 dla mężczyzn i 0,85 dla kobiet) Białko w moczu było jakościowo 0, ± lub <0,5 g/24 godziny. Wszyscy pacjenci z białkiem moczu (±) w analizy moczu muszą mieć 24-godzinny pobór moczu i muszą wykazać białko moczu <0,5 g/24 godziny.

   Koagulacja: czas protrombiny (PT) ≤ 1,5 × ULN lub międzynarodowy stosunek znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × Łodzie i aktywowany częściowy czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,5 x łok.;

10. Płodni pacjenci zgadzają się wykorzystać wysoce skuteczną antykoncepcję na podpisanie ICF i unikać ciąży podczas badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce (mężczyźni lub kobiety)

    • Kobiety potencjału dzieci muszą być nie lekalne i zgodzić się na wykorzystanie wysoce skutecznej antykoncepcji z podpisaniem ICF i muszą praktykować antykoncepcję podczas badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce; Wyniki ciąży krwi (ludzka gonadotropina choryonowa HCG) muszą być ujemne w ciągu 7 dni przed zapisaniem się;
    • Kobiety o potencjałach nie-dziecinnych (tj., Fizjologicznie niezdolne do zajścia w ciążę), w tym te, które były chirurgicznie sterylizowane (poddane dwustronnej wycięcia jajników, obustronnej ligacji jajowej lub histerektomii), lub które były po menopauzie. Amenorrhea nie z powodu leczenia).

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z następujących kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

1. Wcześniejsza terapia ukierunkowana na PD- (L) 1 i VEGF/VEGFR, w tym jednoczesne stosowanie przeciwciała monoklonalnego anty-PD-1/PD-L1 w połączeniu z lekami ukierunkowanymi -L1/VEGF Bispecific przeciwciała lub białka fuzyjne bispecyficzne lub sekwencyjne zastosowanie anty-PD-1/PD-L1 przeciwciało monoklonalne i leki ukierunkowane na VEGF/VEGFR;
2. Otrzymał ostatni ogólnoustrojowy leczenie przeciwnowotworowe (terapia biologiczna itp.) W ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, hormonalnym leczeniem przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, niespecyficzne leczenie immunomodulujące (takie jak interleukina, interferon, tymozyna , talidomid, czynnik martwicy nowotworów itp.) W ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką i otrzymał chińską medycynę ziołową lub chińską medycynę patentową z wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką;
3. Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
4. Radioterapia lub operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką i biopsją diagnostyczną w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką;
5. Pacjenci, którzy otrzymali żywe lub osłabili szczepionki w ciągu 4 tygodni przed badaniem lub planowania otrzymywania żywych lub osłabionych szczepionek podczas badania;
6. Znana nadwrażliwość na badany lek lub dowolny z jego składników lub wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na preparaty białkowe makrocząsteczkowe/przeciwciała monoklonalne lub przeciwciała bispecyficzne;
7. Niekorzystne reakcje wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie odzyskały stopnia NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia itp., Dla których badacz uważa, że ​​nie ma ryzyka bezpieczeństwa);
8. Wcześniejsza terapia z białkomocznikiem ≥ 1 lub wcześniejszym zdarzeniem krwawienia ≥ stopnia 2 związana z lekami atakującymi VEGF/VEGFR lub wcześniejszą terapią z nadciśnieniem ≥ 3 lub ≥ ≥ zdarzenia niepożądane związane z odpornością na poziom 3 stopnia 3.
9. Znane przerzuty do mózgu i/lub leptomeningeal;
10. Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wysiękiem otrzewnym towarzyszącym objawami klinicznymi lub wysiękiem opłucnowym, wysiękowaniem osierdziowym lub wodobrzuszonym, których nie można kontrolować przez leczenie pierwotnej choroby, przeciwbruźlicy, przeciw infekcji, leki moczopędnej lub wymagają powtarzającego się drenażu. lub częściej;
11. Całkowita lub niekompletna niedrożność jelit lub ryzyko niedrożności jelit zgłaszane w badaniach obrazowania, obecność ropnia śródbrzusza lub historia choroby zapalnej jelit (np. Choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego);
12. Obrazowanie badań przesiewowych wykazało, że guza zawierające witalne naczynia lub oczywistą martwicę i wnękę, a badacz ocenił, że wprowadzenie do badania spowodowałoby ryzyko krwawienia lub inwazje guza żywotne (takie jak serce i osiarka, tchawica, przełyk) , owrzodzony rak jelita grubego lub infiltrujący guz o pełną grubość Ściana jelit lub inne zmiany obejmujące przewód pokarmowy z krwawieniem lub przetoką przewodu pokarmowego i ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego;
13. Znana historia zakażenia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (HIV 1/2 przeciwciało dodatnie) lub nabytego zespołu związanego z niedoborem odporności lub innych chorób niedoboru odporności;
14. Dodatnie antygen powierzchniowy wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG) i DNA HBV wyższe niż górna granica wartości normalnej jednostki wykrywalnej; lub dodatnie przeciwciało zapalenia wątroby typu C (HCV-AB) i kwantyfikacja HCV-RNA> Górna granica wartości normalnej jednostki wykrywalnej; lub znana aktywna infekcja kiły;
15. Gorączka nieznanego pochodzenia> 38,5 ℃; lub infekcje bakteryjne, wirusowe, grzybowe i inne zakażenia patogenowe (takie jak mykoplazmaty, pasożyty itp.) wymagające leczenia ogólnoustrojowego; lub niekontrolowane aktywne infekcje, takie jak gruźlica;
16. Historia znaczącej choroby sercowo -naczyniowej, w tym między innymi: złośliwa arytmia wymagająca interwencji klinicznej; lub ostry zespół wieńcowy (zawał mięśnia sercowego i dławica piersiowa) lub przeszczep pomostowania tętnicy wieńcowej w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; lub zastoczątą niewydolność serca spotkanie New York Heart Association (NYHA) Kryteria funkcjonalne II lub wyższe; lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%; Słaba zgodność ze standardowym leczeniem nadciśnienia lub leczenia przeciwnadciśnieniowego; historia kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej; poważna choroba naczyniowa (np. Tętniak aorty wymagający operacji);
17. Pacjenci cierpiący na zaburzenia krzepnięcia, zaburzenia krwawienia lub inne ryzyko krwawienia oceniane przez badacza, takie jak rany skóry, miejsca chirurgiczne, miejsca rany, ciężkie owrzodzenie błony śluzowej, złamania, przetoki jelit , żylaki przełyku i żołądka, perforacja żołądkowo -jelitowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
18. Krwotok płucny/krwiak krwi (codzienne krwawienie/objętość krwiotwórcza ≥ 2,5 ml) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania leku;
19. Zakrzepica tętnic lub żylnej lub udar lub przejściowy atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badania leku;
20. Niestabilna leczenie przeciwzakrzepowe lub trombolityczne w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badania leku;
21. Przewlekłe leczenie aspiryną (> 325 mg/dzień) lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, o których wiadomo, że hamują funkcję płytek krwi lub thienopirydyny, takie jak tiklopidyna, klopidogrel lub inhibitory fosfodiesterazy, takie jak dipirydamol, cilostazol w ciągu 14 dni od pierwszej dawki leku;
22. Cukrzyca i choroby tarczycy, które nie są stabilnie kontrolowane przez terapię lekami, takie jak nadczynność tarczycy;
23. Obecne lub przeszłe idiopatyczne zwłóknienie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc; Obecna ostra choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc, zwłóknienie płuc itp.; ciężka duszność, niewydolność płuc lub ciągłe inhalacja tlenu z jakiegokolwiek powodu;
24. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych wymagających ogólnoustrojowego leczenia w ciągu 2 lat przed badaniem badań przesiewowych, w tym między innymi miastenii, zapalenia mięśni, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, zapalenia rumieniacowego;
25. Układowy terapia kortykosteroidów (prednizon> 10 mg/dzień lub równoważny tej samej klasy) lub terapia ogólnoustrojowa innymi środkami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badania leku;

Wyjątki:

1. Miejscowe, oczne, śródwalcierowe, donosowe lub wziewne terapia kortykosteroidów przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym;
2. Krótkoterminowa (≤ 7 dni) profilaktyka kortykosteroidów (np. Alergia na środki kontrastowe) lub leczenie nieautoimmunologicznych chorób alergicznych (np. Opóźniona nadwrażliwość spowodowana przez alergeny kontaktowe); 26. PRORIOR ORGUAN LUB HEMATOPOETYCZNY PRZEPRAWIENIE Komórki macierzystych; 27. Historia innych nowotworów w ciągu 5 lat przed badaniem, z wyjątkiem utwardzonego raka skórnego komórek podstawowych, raka płaskonabłonkowego skórnego, raka szyjki macicy in situ, brodawkowatym raku tarczycy, który ulegał udanej operacji radykalnej; 28. Historia nadużywania substancji lub zaburzeń psychicznych; Inne poważne choroby ogólnoustrojowe lub nieprawidłowości laboratoryjne lub problemy z przestrzeganiem zgodności lub inne przyczyny uznane za nieodpowiednie dla tego badania przez badacza.