Um estudo clínico multicêntrico e de fase aberta IIB para avaliar a eficácia e a segurança da injeção de B1962 no tratamento de câncer colorretal avançado

Critérios de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para inscrição neste estudo:

1. Participação voluntária no estudo e fornecimento de consentimento informado assinado e datado;
2. Com idades entre 18 e 75 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado;
3. Pacientes com metástase distante ou câncer colorretal localmente avançado e irressecável com progressão da doença ou toxicidades intoleráveis ​​após o tratamento padrão anterior deve incluir medicamentos à base de oxaliplatina, irinotecana e fluorouracil no regime de tratamento padrão anterior;
4. Adenocarcinoma histologicamente ou citopatologicamente confirmado do cólon ou reto, incluindo adenocarcinoma do apêndice;
5. Disposição de cumprir com visitas especificadas por protocolo, tratamento de estudo, testes de laboratório e outros procedimentos e requisitos relacionados ao estudo;
6. Pontuação de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) 0-1;
7. Tempo de sobrevivência esperado de mais de 3 meses;
8. Presença de pelo menos uma lesão mensurável (campo não de radiação) confirmada por TC ou RM que atenda aos critérios RECIST v1.1;

9. Função adequada de órgão e medula óssea:

   Sistema hematológico (sem transfusão, sem uso de G-CSF, sem correção de medicamentos dentro de 2 semanas antes da triagem): contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, plaquetas (pLT) ≥ 75 × 10 9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN; Para pacientes com metástase hepática: alt ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN; albumina ≥ 30 g/L; Função renal: creatinina dentro da faixa normal ou depuração da creatinina (CCR) ≥ 60 ml/min (calculada de acordo com a fórmula Cockcroft-Gault); A fórmula de cockcroft-gault é: ccr (ml/min) = [(140-idade) × peso (kg) × f]/[creatinina sérica (mg/dl) × 72] (f = 1 para machos e 0,85 para mulheres) A proteína da urina foi qualitativamente 0, ± ou <0,5 g/24 horas. Todos os pacientes com proteína urina (±) no exame de urina devem ter uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar proteína urina <0,5 g/24 horas.

   Coagulação: tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN e tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

10. Os indivíduos férteis concordam em usar contracepção altamente eficaz de assinar a ICF e evitar a gravidez durante o estudo e por 3 meses após a última dose (indivíduos masculinos ou femininos)

    • As fêmeas do potencial de gravidez devem ser não lactantes e concordarem em usar contracepção altamente eficaz de assinar a ICF e devem praticar contracepção durante o estudo e por 3 meses após a última dose; Os resultados da gravidez no sangue (hcg de gonadotrofina coriônica humana) devem ser negativos dentro de 7 dias antes da inscrição;
    • Fêmeas de potencial não filho (ou seja, fisiologicamente incapazes de engravidar), incluindo aquelas que foram cirurgicamente esterilizadas (tendo sofrido ooforectomia bilateral, ligação tubária bilateral ou histerectomia) ou que foram pós-menopausal por ≥ 12 meses antes da triagem ( amenorréia não devido ao tratamento).

Critérios de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. Terapia anterior direcionada a PD- (L) 1 e VEGF/VEGFR, incluindo o uso simultâneo de anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 em ​​combinação com medicamentos direcionados a VEGF/VEGFR, ou anti-PD-1/VEGF ou anti-PD -L1/vegf anticorpos bisppecíficos ou proteínas de fusão biespecíficas, ou uso seqüencial de anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 e drogas direcionadas ao VEGF/VEGFR;
2. Recebeu o último tratamento sistêmico antitumoral (terapia do agente biológico, etc.) dentro de 4 semanas antes da primeira dose, tratamento antitumoral hormonal dentro de duas semanas antes da primeira dose, tratamento imunomodulador não específico (como interleucina, interferon, timasina , talidomida, fator de necrose tumora 1 semana antes da primeira dose;
3. Recebeu terapia antitumoral sistêmica em outros estudos clínicos dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
4. Radioterapia ou cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose e biópsia diagnóstica dentro de 7 dias antes da primeira dose;
5. Pacientes que receberam vacinas vidas ou atenuadas dentro de 4 semanas antes da triagem ou planejam receber vacinas vivas ou atenuadas durante o estudo;
6. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento de estudo ou qualquer um de seus componentes, ou hipersensibilidade grave anterior a preparações de proteínas macromoleculares/anticorpos monoclonais ou anticorpos bisppecíficos;
7. Reações adversas da terapia anticâncer anterior que não se recuperaram para NCI-CTCAE V5.0 GRADE ≤ 1 (exceto alopecia, etc. para a qual o investigador considera que não há risco de segurança);
8. Terapia prévia com proteinúria de ≥ grau 1, ou evento de sangramento prévio ≥ grau 2 relacionado a medicamentos direcionados ao VEGF/VEGFR, ou terapia prévia com hipertensão ≥ grau 3 ou evento adverso imune de grau 3.
9. Cérebro conhecido e/ou metástases leptomeníngeas;
10. Pacientes com derrame pleural, derrame pericárdico ou derrame peritoneal acompanhados por sintomas clínicos, ou derrame pleural, derrame pericárdico ou ascites que não podem ser controladas pelo tratamento da doença primária, anti-tuberculose, anti-infecção, diuréticos ou requer drenagem repetida uma vez a cada 3 semanas ou com mais frequência;
11. Obstrução intestinal completa ou incompleta ou risco de obstrução intestinal relatada em estudos de imagem, presença de abscesso intra-abdominal ou história da doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa);
12. A imagem de triagem mostrou tumor que envolve vasos vitais ou necrose e cavidade óbvias, e o investigador julgou que entrar no estudo causaria risco de sangramento, ou o tumor invadindo órgãos vitais (como coração e pericárdio, traqueia, esôfago) ou risco de esfafagotraqueal ou esofágica, fumante) ou risco de esfafagotraquinha , câncer colorretal ulcerado ou tumor se infiltrando toda a espessura de parede intestinal, ou outras lesões envolvendo o trato gastrointestinal com sangramento ou fístula gastrointestinal e risco de perfuração gastrointestinal;
13. História conhecida da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (HIV 1/2 anticorpo positivo) ou doenças relacionadas à síndrome da imunodeficiência adquirida ou outras doenças da imunodeficiência;
14. Antígeno da superfície da hepatite B positivo (HBSAg) e DNA do HBV maior que o limite superior do valor normal da unidade de detecção; ou anticorpo positivo da hepatite C (HCV-AB) e quantificação do RNA do HCV> O limite superior do valor normal da unidade de detecção; ou infecção conhecida da sífilis ativa;
15. Febre de origem desconhecida> 38,5 ℃; ou infecções bacterianas, virais e fúngicas e outras infecções de patógenos (como micoplasma, parasitas, etc.) que requerem tratamento sistêmico; ou infecções ativas não controladas, como tuberculose;
16. História de doença cardiovascular significativa, incluindo, entre outros, arritmia maligna que requer intervenção clínica; ou síndrome coronariana aguda (infarto do miocárdio e angina pectoris) ou bypass de artéria coronariana enxerto dentro de 6 meses antes da primeira dose; ou insuficiência cardíaca congestiva que atende a Classe II funcional de Classe II da New York Heart (NYHA) ou mais critérios; ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%; baixa conformidade com o tratamento padrão para hipertensão ou terapia anti -hipertensiva; história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva; doenças vasculares principais (por exemplo, aneurisma aórtica que requer cirurgia);
17. Pacientes que sofrem de distúrbios de coagulação, distúrbios sangrados ou outros riscos de sangramento julgados pelo investigador, como feridas de pele, locais cirúrgicos, locais de ferida, úlceras mucosas graves, fraturas, fístulas intestinais sem cura completa ou ativa ou duodenal, a gastróis, os bleos intestinais, sem cura ou duodenal ativo, os utensílios gasosos ou duodenais ativos, a gáscoa, as fístulas intestinais, ou a categoria intestinal, ou a cura ativa ou a duodenal ativa ou a duodenal, a gáscoa, sem cura ou duodenal intestinal, bleing ou duodenal ativo ou duodenal ativo, ou duodenal. Varizes esofágicas e gástricas, perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses antes da primeira dose;
18. Hemorragia pulmonar/hemoptise (volume diário de sangramento/hemoptise ≥ 2,5 ml) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo;
19. Trombose arterial ou venosa, ou AVC ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose de medicamento do estudo;
20. Terapia anticoagulante ou trombolítica instável dentro de 14 dias após a primeira dose de medicamento do estudo;
21. Tratamento crônico com aspirina (> 325 mg/dia) ou anti-inflamatórios não esteróides conhecidos por inibir a função plaquetária, ou tienopiridinas como ticlopidina, clopidogrel ou fosfodiesterase inibidores como dipiridamol, cilostazol dentro de 14 dias do primeiro dia do primeiro medicamento;
22. Diabetes mellitus e doenças da tireóide não controladas de forma estável pela terapia medicamentosa, como hipertireoidismo;
23. Fibrose pulmonar idiopática atual ou passada ou pneumonia idiopática; Doença pulmonar aguda atual, doença pulmonar intersticial ou pneumonia, fibrose pulmonar, etc.; dispnéia grave, insuficiência pulmonar ou inalação contínua de oxigênio por qualquer motivo;
24. Doenças autoimunes ativas ou histórico de doenças autoimunes que requerem tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes da triagem, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória, vulculite ou glomerulite;
25. Terapia com corticosteróide sistêmica (prednisona> 10 mg/dia ou equivalente da mesma classe) ou terapia sistêmica com outros agentes imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose de medicamento para estudo;

Exceções:

1. Terapia de corticosteróide tópica, ocular, intra-articular, intranasal ou inalada com absorção sistêmica mínima;
2. Profilaxia de corticosteróide de curto prazo (≤ 7 dias) (por exemplo, alergia a agentes de contraste) ou tratamento de doenças alérgicas não-autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade atrasada causada por alérgenos de contato); 26. Organismo prior ou transplante de células -tronco hematopoiéticas; 27. 28. História de abuso de substâncias ou transtorno mental; Outras doenças sistêmicas graves ou anormalidades laboratoriais ou problemas de conformidade ou outros motivos considerados inadequados para este estudo pelo investigador.