En multicenter, åben fase IIB klinisk undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​B1962 -injektion i behandlingen af ​​avanceret kolorektal kræft

Inkluderingskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til tilmelding til denne undersøgelse:

1. Frivillig deltagelse i undersøgelsen og levering af underskrevet og dateret informeret samtykke;
2. I alderen 18 til 75 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​informeret samtykke;
3. Patienter med fjern metastase eller uanvendelig lokalt avanceret kolorektal kræft, der har sygdomsprogression eller utålelige toksiciteter efter tidligere standardbehandling, skal omfatte oxaliplatin, irinotecan og fluorouracil-baserede lægemidler i tidligere standardbehandlingsregime;
4. Histologisk eller cytopatologisk bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen, inklusive adenocarcinom i tillægget;
5. Vilje til at overholde protokolspecificerede besøg, undersøgelsesbehandling, laboratorieundersøgelser og andre studierelaterede procedurer og krav;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score 0-1;
7. Forventet overlevelsestid på mere end 3 måneder;
8. Tilstedeværelse af mindst en målbar læsion (ikke-strålingsfelt) bekræftet af CT eller MR, der opfylder RECIST V1.1-kriterier;

9. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion:

   Hæmatologisk system (ingen transfusion, ingen G-CSF-brug, ingen medicinsk korrektion inden for 2 uger før screening): Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, blodplader (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l; Leverfunktion: Total Bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × Uln, aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × uln; For patienter med levermetastase: Alt ≤ 5,0 × Uln, AST ≤ 5,0 × Uln; Albumin ≥ 30 g/l; Nyrefunktion: kreatinin inden for normalt interval eller kreatinin clearance (CCR) ≥ 60 ml/min (beregnet efter Cockcroft-Gault-formlen); Cockcroft-Gault-formel er: CCR (ml/min) = [(140-alder) × vægt (kg) × F]/[serumkreatinin (Mg/dl) × 72] (f = 1 for mænd og 0,85 for kvinder) Urinprotein var kvalitativt 0, ± eller <0,5 g/24 timer. Alle patienter med urinprotein (±) i urinalyse skal have en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere urinprotein <0,5 g/24 timer.

   Koagulation: Prothrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN eller internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 × Uln og aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

10. Fertile forsøgspersoner er enige om at bruge meget effektiv prævention fra underskrivelsen af ​​ICF og for at undgå graviditet under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis (mandlige eller kvindelige forsøgspersoner)

    • Kvinder af fødedygtige potentiale skal være ikke-lakterende og blive enige om at bruge meget effektiv prævention fra underskrivelsen af ​​ICF og skal øve prævention under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis; Resultater af blod graviditet (human chorionisk gonadotropin HCG) skal være negativ inden for 7 dage før tilmeldingen;
    • Kvinder af ikke-barnebærende potentiale (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), inklusive dem, der er blevet kirurgisk steriliseret (har gennemgået bilateral oophorektomi, bilateral tubal ligation eller hysterektomi), eller som har været postmenopausal i ≥ 12 måneder før screening (screening ( Amenorré ikke på grund af behandling).

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Tidligere terapi målrettet PD- (L) 1 og VEGF/VEGFR, inklusive samtidig brug af anti-PD-1/PD-L1 monoklonalt antistof i kombination med lægemidler, der er målrettet mod VEGF/VEGFR, eller anti-PD-1/VEGF eller anti-PD -L1/VEGF bispecifikke antistoffer eller bispecifikke fusionsproteiner eller sekventiel anvendelse af anti-PD-1/PD-L1 monoklonale Antistof og medikamenter, der er rettet mod VEGF/VEGFR;
2. Modtaget den sidste systemiske anti-tumorbehandling (biologisk middelterapi osv.) Inden for 4 uger før den første dosis, hormon-antitumorbehandling inden for 2 uger før den første dosis, ikke-specifik immunmodulerende behandling (såsom interleukin, interferon, thymosin , thalidomid, tumor nekrose faktor osv.) Inden for 2 uger før den første dosis og modtog kinesisk urtemedicin eller kinesisk patentmedicin med Anti-tumorindikationer inden for 1 uge før den første dosis;
3. Modtaget systemisk antitumorterapi i andre kliniske studier inden for 4 uger før den første dosis;
4. Strålebehandling eller kirurgi inden for 4 uger før den første dosis og diagnostiske biopsi inden for 7 dage før den første dosis;
5. Patienter, der har modtaget levende eller svækkede vacciner inden for 4 uger før screening eller planer om at modtage levende eller svækkede vacciner under undersøgelsen;
6. Kendt overfølsomhed over for undersøgelsesmedicinen eller nogen af ​​dets komponenter eller tidligere alvorlig overfølsomhed over for makromolekylære proteinpræparater/monoklonale antistoffer eller bispecifikke antistoffer;
7. Bivirkninger fra tidligere anticancerterapi, der ikke er kommet sig til NCI-CTCAE V5.0-grad ≤ 1 (undtagen alopecia osv., For hvilken efterforskeren finder, at der ikke er nogen sikkerhedsrisiko);
8. Tidligere terapi med ≥ grad 1 proteinuri eller forudgående blødningsbegivenhed ≥ grad 2 relateret til medikamenter, der er målrettet mod VEGF/VEGFR, eller forudgående terapi med ≥ grad 3 hypertension eller ≥ grad 3 immunrelateret bivirkning.
9. Kendte hjerne- og/eller leptomeningeal metastaser;
10. Patienter med pleural effusion, perikardiel effusion eller peritoneal effusion ledsaget af kliniske symptomer eller pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der ikke kan kontrolleres ved behandling af primær sygdom, anti-tuberkulose, antiinfektion, diuretika eller kræver gentaget dræning en gang hver 3 uge eller hyppigere;
11. Komplet eller ufuldstændig tarmobstruktion eller risiko for tarmobstruktion rapporteret om billeddannelsesundersøgelser, tilstedeværelse af intra-abdominal abscess eller historie med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis);
12. Screeningsafbildning viste tumor, der indkapslede vitale kar eller åbenlyst nekrose og hulrum, og efterforskeren vurderede, at indgangen til undersøgelsen ville forårsage blødningsrisiko eller tumor, der invaderer vitale organer (såsom hjerte og pericardium, luftrør, spiserør) eller risikoen for esophagotracheal fistula eller esophagople -fistula, , ulcereret kolorektal kræft eller tumor, der infiltrerer den fulde tykkelse af tarmvæg eller andre læsioner, der involverer mave -tarmkanalen med blødning eller gastrointestinal fistel og gastrointestinal perforationsrisiko;
13. Kendt historie om human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV 1/2 antistofpositiv) eller erhvervet immundefektsyndromrelaterede sygdomme eller andre immundefektsygdomme;
14. Positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og HBV -DNA højere end den øvre grænse for den normale værdi af detektionsenheden; eller positivt hepatitis C-antistof (HCV-AB) og HCV-RNA-kvantificering> den øvre grænse for den normale værdi af detektionsenheden; eller kendt aktiv syfilisinfektion;
15. Feber af ukendt oprindelse> 38,5 ℃; eller bakterielle, virale, svampeinfektioner og andre patogeninfektioner (såsom mycoplasma, parasitter osv.), Der kræver systemisk behandling; eller ukontrollerede aktive infektioner såsom tuberkulose;
16. Historie om betydelig hjerte -kar -sygdom, herunder men ikke begrænset til: ondartet arytmi, der kræver klinisk indgriben; eller akut koronarsyndrom (myokardieinfarkt og angina pectoris) eller koronar bypass -podning inden for 6 måneder før den første dosis; eller kongestiv hjertesvigt, der møder New York Heart Association (NYHA) funktionelle klasse II eller højere kriterier; eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50%; dårlig overholdelse af standardbehandling for hypertension eller antihypertensiv terapi; Historie om hypertensiv krise eller hypertensiv encephalopati; større vaskulær sygdom (f.eks. Aorta -aneurisme, der kræver operation);
17. Patienter, der lider af koagulationsforstyrrelser, blødningsforstyrrelser eller andre blødningsrisici, der er bedømt af efterforskeren, såsom hudsår, kirurgiske steder, sårsteder, alvorlige slimhinde -mavesår, frakturer, tarmfistuler uden fuldstændig heling eller aktiv gastrisk eller duodenal ulcere, gastrointestinal blødning , esophageal og gastrisk varices, gastrointestinal perforering inden for 6 måneder før den første dosis;
18. Pulmonal blødning/hæmoptyse (daglig blødning/hæmoptysevolumen ≥ 2,5 ml) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin;
19. Arteriel eller venøs trombose eller slagtilfælde eller kortvarigt iskæmisk angreb inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesmedicin;
20. Ustabil antikoagulant eller thrombolytisk terapi inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesmedicin;
21. Kronisk behandling med aspirin (> 325 mg/dag) eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, der er kendt for at hæmme blodpladefunktion, eller thienopyridiner, såsom ticlopidin, clopidogrel eller phosphodiesterase-hæmmere, såsom dipyridamol, cilostazol inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesmiddel;
22. Diabetes mellitus og skjoldbruskkirtelsygdomme kontrolleres ikke stabilt af lægemiddelterapi, såsom hyperthyreoidisme;
23. Nuværende eller tidligere idiopatisk lungefibrose eller idiopatisk lungebetændelse; Nuværende akut lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungebetændelse, lungefibrose osv.; Alvorlig dyspnø, lungeinsufficiens eller kontinuerlig iltindånding af en eller anden grund;
24. Aktive autoimmune sygdomme eller historie med autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling inden for 2 år før screening, herunder men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk bowel sygdom, vaskulitis eller glomerulonephritis;
25. Systemisk kortikosteroidbehandling (prednison> 10 mg/dag eller tilsvarende med samme klasse) eller systemisk terapi med andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin;

Undtagelser:

1. Topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhaleret kortikosteroidbehandling med minimal systemisk absorption;
2. Kortvarig (≤ 7 dage) kortikosteroid profylakse (f.eks. Allergi mod kontrastmidler) eller behandling af ikke-autoimmune allergiske sygdomme (f.eks. Forsinket overfølsomhed forårsaget af kontaktallergener); 26. Prior organ eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation; 27. Historie af andre neoplasmer inden for 5 år før screening, undtagen hærdet kutan basalcellekarcinom, kutan pladecellecarcinom, cervikal karcinom in situ, papillær skjoldbruskkirtelkarcinom, der havde gennemgået en vellykket radikal kirurgi; 28.historie om stofmisbrug eller mental lidelse; Andre alvorlige systemiske sygdomme eller laboratorie abnormaliteter eller overholdelsesproblemer eller andre grunde, der anses for uegnet til denne undersøgelse af efterforskeren.