治疗急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻人的肥胖症预防 (BREVARY)

国际随机对照试验注册表表明，在英国，没有进行过生活方式干预（饮食，进行综合咨询的体育锻炼）。 在美国进行的理想试验表明，能量摄入限制和体育活动的饮食是可行的，并且在诊断患有急性淋巴细胞白血病（CYP_ALL）的儿童中可显着改善最小残留疾病（MRD），并在诱导过程中接受了国家癌症研究所/罗马高风险B-All方案。 AllTogether是相似的，并且首次将提供一个出色的平台，以防止CYP_ALL中的肥胖症。

肥胖相关的复发归因于脂肪细胞介导的化学抗性，该化学抗性发生在CYP_ALL中，脂肪质量更高，导致MRD更持久。 MRD是白血病细胞的标志物，也是预后的最强预测指标，包括缓解和复发。 因此，肥胖被确定为复发的预后因素（通过MRD衡量），并且与发病率和死亡率的增加以及较差的健康相关。

只有两种饮食可行性干预措施研究了CYP_ALL的类型不同（仅饮食与饮食和体育锻炼）和干预长度（1-6个月）。 两者都表现出饮食质量，高参与度（> 70％）和56-82％的依从性的改善。 确实，理想的试验还显示了MRD和身体成分的改善，使其适合Base Brevary的设计。 关于在临床环境中使用患者中心干预措施的共识；就像个性化的大量营养餐菜单（菜单）一样。 这种方法减少了相关的压力，焦虑和经济成本，同时赋予患者及其家人/护理人员的能力，从而提高了依从性。 已显示在乳腺癌成年人中取得成功，并为CYP_ALL提供了验证的方法。

一项系统的综述表明，将适应性和强度缓解CYP_ALL的并发症相结合的个性化体育锻炼。 但是，由于证据受到样本量的限制，很少有依从性，因此很少报道依从性，并且研究设计的长度不同（1-30个月），运动类型和强度以及评估结果（例如， 心肺健康，力量和福祉）。 正在进行六次试验，其中包括所有具有个性化干预措施的癌症（“能够”（对5岁<5岁的儿童进行游戏）或采用具有强度的通用锻炼处方“能够”。 他们正在调查健身，力量和福祉；但是，没有一个纳入饮食评估或干预措施。

4。研究建议

目的

研究进行随机对照试验（RCT）以防止CYP_ALL中的肥胖症并用alltodether处理的可行性。

假设是，Brevary将通过减少副作用，复发并改善CYP_ALL及其家人/护理人员的生活质量来降低肥胖率，改善临床结果。 Brevary将确定家庭和临床团队的多站点RCT是否可行且可以接受，检查招聘和数据收集策略并评估候选成果。

Brevary包括三个工作流（WS）：

WS1: Implementing a RCT of BREVARY for 3 months involving newly diagnosed CYP_ALL treated with ALLTogether in SW England NHS-sites and Hospital Infantil Universitario Nino Jesus Madrid WS2: Process evaluation of BREVARY RCT examining feasibility and maintenance of intervention (3 months intervention, maintenance at 6 months) WS3: Assessment of feasibility of progression to a definitive trial, including setting trial parameters

目标

• 评估招聘，包括对利益相关者的可接受性，跨越种族，地理和社会多样化的社区（WS1）
• 评估干预措施的可接受性和保留率（WS1/WS2）
• 评估定量和定性结果的可行性和适当性（WS1）
• 评估干预措施和潜在服务使用节省的RCT资源影响（WS1/WS3）
• 评估干预措施和对照组内的忠诚度和遵守协议（WS1/WS2）
• 评估进展到确定试验的可行性，列出主要参数并估计样本量和RCT成本（WS3）

项目计划

WS1：实施Brevary

研究设计Brevary是医学研究委员会框架的复杂干预措施的第2阶段。 基于理想的初步试验进行复杂干预的开发和鉴定（第1阶段）。 Brevary是根据NIHR RSS审查的NIHR营养和癌症和PPI的咨询设计的，并得到了Alltopether赞助商（英国和西班牙）的支持。

可行性三臂非盲人RCT具有集成的定量和定性措施。 定量措施将在基线，诱导结束（4-6周）和合并处理期间（3个月周）和6个月后进行随访。 定性措施将在样品亚组的Brevary结束时进行。 三臂包括饮食和体育锻炼，仅饮食和标准护理。

招聘招聘将由研究人员进行。 纳入标准

• CYP年龄在2-21岁之间。
• 新诊断和复发的CYP_all在布里斯托尔大学医院和韦斯顿NHS基金会信托基金会和医院Infantil Universitorio Nino Jesus，马德里
• 在被招募到Alltogeth的两个星期内。
• 用治疗意图处理。 排除标准
• CYP不参与alltodecter。
• 用姑息治疗的CYP。
• 出于临床原因，NHS-STAFF排除的人。 Brevary的目标是在每个ARM和每个国际中心招募10-15（SW England and Madrid n = 60-90; 50％的招聘率，低于先前的研究，并且是测试可行性的理想试验，并计算了连续变量可靠估计的可靠估计。

合格的参与者将使用计算机生成的限制（营养状况，年龄和性别）随机化程序以1：1：1的比率进行随机分组。

Brevary干预（表1）

饮食分别将20％的能量不足和等值干预措施分别应用于分类为超重/肥胖和健康体重的人（-20％）。

研究人员将每周在归纳期间和每两周进行合并（总共8个会议）在线/家庭或日常任命期间举行一对一的监督会议。 体育锻炼干预将包括另外两个会话，以允许进行非连续会议。 均设计以下PPI首选项。

将使用基于英国的Eatwell指南的饮食干预菜单和西班牙的食品和农业组织。 菜单包括处方7种可互换的餐食选项，该选件与能量和大量营养素的要求相匹配，以减轻参与者的饮食计划负担。 它说明了副作用，心理社会因素以及宗教，文化，个人（和PPI）偏好。 Nutritics®将用于创建菜单并估计营养素。

CYP_ALL提到的饮食学将接受干预后出院后的干预，以避免干扰营养支持。

身体活动干预个性化计划将根据健身和临床状况规定。 除非禁忌，否则该计划将从注册开始。 会议将包括基于个人健身和力量，年龄和临床历史以及个人偏好和可用设备的有氧，平衡和抵抗运动的组合。

标准护理CYP_ALL将获得常规护理（在“问题”中描述）。 PPI要求为CYP_ALL和家庭/护理人员（所有小组）咨询会议的咨询会议，并建议在长期临床干预措施中进行动机和依从性。

将交付两个在线/家庭（或例行约会）一对一会议。 会议将由所有共同申请者设计，由我们的临床心理学家审查，并由研究人员提供PPI COA支持，并专注于：

（i）饮食和体育锻炼益处（ii）遇到的行为和自治（iii）难度以及如何解决这些困难（iv）动机数据收集（所有组）

• 合格的CYP_ALL
• 合格的CYP_ALL接近参加
• 在随机化之前，随机化和第一组测量后（随访之前）的干预措施下降（随访）
• 分配给干预措施的家庭在第二和最后的随访之间退出
• 分配给标准护理的家庭在第二和最后的随访之间退出

Health Electronic Records (HER) will be accessed to collect demographics (CYP_ALL sex, ethnicity and age), socio-economics (parents' relationship status, siblings, employment status, education level, income and housing status), clinical (diagnosis, treatments, side-effects, hospital admissions), routine biomarkers (MRD, immunoglobulins, full blood count, total cholesterol, high density lipoprotein以及低密度脂蛋白和葡萄糖）以及其他生物标志物（瘦素和脂联素）和粪便样品（微生物组）。 参与者的邮政编码将与多重剥夺的指数有关。

根据理想的试验，可行性和可接受性以及PPI的反馈，将在基线，4-6周零3个月和6个月的随访时采取以下结果指标（评估干预措施可持续性 - 从3-6个月开始没有干预）。

• 体重，身高和身体成分（多频生物电阻抗）
• 饮食摄入摄入量使用多通24小时召回
• 每次随访的体育活动水平为7天，使用基因激进加速度计，手持液压测力计的强度和适应性15英尺步行（不包括年龄<5Y的儿童）。
• CYP_ALL及其家人/护理人员的QOL将在基线时进行评估，并在完成时使用两份经过验证的问卷调查表和父母Pedql-Cancer进行评估。

我们将根据选定措施的表现来确定未来试验的主要和次要候选结果指标。

候选最终试验的主要结果指标

• 体重指数z得分（≤19岁）
• 肌肉和脂肪质量百分比
• MRD
• 生活质量：PEDQL-CACTER和父母PEDQL-CACTER候选次要结果指标
• 生物标志物和微生物组
• 食品组指标和营养摄入量
• 体育锻炼水平
• 手力（百分比5≤18年）
• CPET-健身不包括<5岁的儿童
• 治疗副作用和干预副作用的临床结果，数量和类型
• 住院入院
• 治疗方案的变化（allttogether）
• 微生物组：微生物组的组成和多样性

分析配置流程图将用于报告参与者流量和描述性统计数据，用于具有总体数据的人口统计学，临床和社会经济数据，并按ARM进行分层。 将使用适当的分布或频率（计数/百分比，平均/SD和中位数/IQR）。 IBM_SPSSStatistics®将用于分析，并在进行任何分析之前将签署统计分析计划。

WS2：过程评估过程评估评估如何实现Brevary的实施，受到情境因素的影响，包括随机化和试验设计，以及实施质量和可接受性。 将包括以下利益相关者：CYP_ALL参与Brevary的父母/护理人员，CYP_ALL能够理解问题并传达答案和研究人员以及直接参与实施Brevary的NHS-STAFF。 re-aim（http://www.re-aim.org/） 将根据覆盖范围，有效性，采用，实施和维护。

半结构化的一对一在线（或日常任命）将进行对每个ARM的平等代表的子组（n = 15）进行探索享受：

• 最好和最糟糕的事情
• 总体满意度
• 推荐Brevary的可能性
• 删除主持人记录的原因将由研究人员使用结构化案例记录来收集Re-aim

分析定量调查数据将使用描述性统计数据进行分析。 将使用主题分析分析自由文本响应，并使用NVIVO®中的主题分析来转录，匿名化和数据分析。

保真度：干预交付（使用统计数据），收据（使用统计和访谈）和成文法（访谈，问卷和测量）以及重复参与（使用统计和咨询会议）将分别进行。 调查结果将按照三角剖分协议进行整合，以评估数据是否同意（收敛），相互补充（互补）或相互矛盾（不和谐）。

WS3：进程标准和确定的RCT设计

WS1和WS2的结果将由所有共同应用程序审查。 如果满足以下标准，则将视为可行的审判：

进度标准和确定的RCT设计

• 招聘率≥50％
• ≥70％的招募家庭在其中一个干预组中完成了试验
• ≥70％的家庭，研究人员和临床人员同意这项干预是可以接受的（RE-AIM）
• 招募参与者完成监督会议的60％（RE-AIM）
• ≥70％的家庭同意干预很有趣

将使用基于复杂干预协议的审判经济和资源使用分析。 这减轻了参与者的负担，并满足了PPI的反馈。

试验内分析将调查每个ARM的成本效益。 完整试验中使用的主要试验分析将是一项成本效用 - 分析（CUA），该分析估计每个ARM的质量调整寿命（QALY）的增量成本。 QALY将通过使用PEDSQL-CANCER和PEDQL-CACTER仪器映射到EQ-5D的pedql-Cancer仪器来生成QALY。

资源使用分析将使用她估算。 数据（例如 入院，药物）将由研究人员收集。 成本结果框架将用于描述干预措施所使用的资源和收益，而无需制定全部成本效益估计。