Fedmeforebyggelse hos børn og unge, der er behandlet for akut lymfoblastisk leukæmi med Alltogether (BREVARY)

Det internationale randomiserede kontrollerede forsøgsregister viser, at ingen livsstilsintervention (diæt, fysisk aktivitet med integreret rådgivning) er blevet udført i Storbritannien. Det ideelle forsøg, der blev udført i USA, demonstrerede, at diæt med begrænsning af energiindtag og fysisk aktivitet var mulig og signifikant forbedret minimal resterende sygdom (MRD) hos børn, der blev diagnosticeret med akut lymfoblastisk leukæmi (CYP_ALL) og behandlet med National Cancer Institute/Rom High-Risk B-ALL-protokol under induktion. Alltogether er ens og vil for første gang give en fremragende platform til at forhindre fedme i CYP_ALL.

Fedme tilknyttet tilbagefald tilskrives adipocyt-medieret kemo-resistens, der forekommer i CYP_ALL med højere fedtmasse og fører til mere vedvarende MRD. MRD er en markør for leukæmiske celler og den stærkeste prediktor for prognose, herunder både remission og tilbagefald. Derfor identificeres fedme som en prognostisk faktor for tilbagefald (målt ved MRD), og den er forbundet med øget sygelighed og dødelighed og dårligere velvære.

Kun to diæt -gennemførlighedsinterventioner har undersøgt CYP_ALL, der adskiller sig i typen (diæt alene vs. kost og fysisk aktivitet) og længden af ​​interventionen (1 - 6 måneder). Begge viste forbedringer i diætkvalitet, høj deltagelse (> 70%) og 56 - 82% adhæsion. Faktisk viste det ideelle forsøg også forbedringer i MRD og kropssammensætning, hvilket gjorde det egnet til at basere Brevarys design. Der findes konsensus vedrørende anvendelse af patientcentre-interventioner i kliniske omgivelser; Ligesom den individualiserede makronæringsstof-ækvivalent menu (menuer). Denne tilgang reducerer fødevareassocieret stress, angst og økonomiske omkostninger, mens de styrker patienter og deres familier/plejere og forbedrer således overholdelse. Det har vist sig at have succes hos voksne med brystkræft og giver en valideret tilgang til CYP_ALL.

En systematisk gennemgang viste, at individualiseret fysisk aktivitet kombinerer fitness og styrke mindskede komplikationer i CYP_ALL. Det var imidlertid vanskeligt at drage faste konklusioner, fordi beviser var begrænset af prøvestørrelser, adhæsion blev sjældent rapporteret, og undersøgelsesdesign var heterogene forskellige i længde (1 - 30 måneder), træningstype og intensitet og vurderede resultater (f.eks. Kardiorespiratorisk kondition, styrke og velvære). Der er seks forsøg i gang, inklusive alle kræftformer med interventioner, der enten individualiseres ("som dygtig" og legebaseret øvelse for børn i alderen <5 år) eller anvender generiske træningsrecepter med intensitet "som i stand". De undersøger fitness, styrke og velvære; Ingen har imidlertid inkorporeret kostvurdering eller intervention.

4. Forskningsforslag

Sigte

Undersøg muligheden for at gennemføre et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) for at forhindre fedme i CYP_ALL og behandlet med Alltogether.

Hypotesen er, at Brevary vil reducere fedmehastighederne, forbedre kliniske resultater ved at reducere bivirkninger og tilbagefald og forbedre CYP_ALL og deres familier/plejers livskvalitet. Brevary vil fastslå, om en RCT på flere steder er muligt og acceptabelt for familier og kliniske teams, undersøge rekrutterings- og dataindsamlingsstrategier og vurdere kandidatresultater.

Brevary består af tre workstreams (WS):

WS1: Implementering af en RCT-brevary i 3 måneder, der involverer nyligt diagnosticeret CYP_ALL behandlet med Alltogether i SW England NHS-Sites og hospitalet infantil Universitario Nino Jesus Madrid WS2: Procesevaluering af brevaret RCT Undersøgelse

Mål

• Vurder rekruttering, herunder acceptabilitet af randomisering til interessenter, på tværs af etnisk, geografisk og socialt forskellige samfund (WS1)
• Vurder interventioner Acceptabilitet og tilbageholdelse (WS1/WS2)
• Vurder gennemførlighed og egnethed af kvantitative og kvalitative resultater (WS1)
• Vurder RCT -ressourceimplikationer af interventioner og potentiel servicebrugsbesparelse (WS1/WS3)
• Vurder troskab og overholdelse af protokollen inden for interventioner og kontrolgrupper (WS1/WS2)
• Vurder gennemførligheden af ​​progression til en endelig undersøgelse, angiv hovedparametre og estimer både prøvestørrelse og omkostninger for en RCT (WS3)

Projektplan

WS1: Implementering af Brevary

Undersøgelsesdesign Brevary er fase 2 i medicinsk forskningsrådsramme for komplekse interventioner. Udvikling og identifikation af den komplekse intervention (fase 1) blev udført baseret på den ideelle pilot-forsøg. Brevary blev designet i samråd med NIHR -ernæring og kræft og PPI, gennemgået af NIHR RSS og støttes af Alltogether -sponsorer (UK og Spanien).

Feasibility tre-arm ikke-blindede parallelle RCT med integrerede kvantitative og kvalitative mål. Kvantitative foranstaltninger udføres ved baseline, slutningen af ​​induktion (4 - 6 uger) og under konsolideringsbehandling (3 måneder) og en opfølgning efter 6 måneder. Kvalitative foranstaltninger udføres i slutningen af ​​Brevary i en prøveundergruppe. De tre-våben inkluderer kombineret diæt og fysisk aktivitet, kun kost og standardpleje.

Rekruttering Rekruttering vil blive gennemført af forskere. Inkluderingskriterier

• CYP i alderen 2 - 21 år.
• Nyligt diagnosticeret og tilbagefald CYP_ALL behandlet på University Hospital Bristol og Weston NHS Foundation Trust og Hospital Infioril Universitario Nino Jesus, Madrid
• Inden for to uger efter at han blev rekrutteret til Alltogether.
• Behandlet med helbredende intentioner. Ekskluderingskriterier
• CYP deltager ikke i Alltogether.
• CYP behandlet med palliativ intention.
• De, der er udelukket af NHS-stabs af kliniske grunde. Brevary sigter mod at rekruttere 10 - 15 i hver arm og hvert internationalt center (n = 60 - 90 i SW England og Madrid; 50% rekrutteringshastighed, som er under tidligere undersøgelser og den ideelle forsøg til at teste gennemførlighed og til at beregne variationen i pålidelige estimater af kontinuerlige variabler.

Kvalificerede deltagere vil blive randomiseret ved hjælp af computergenereret begrænset (ernæringsstatus, alder og køn) randomiseringsprocedure i forholdet 1: 1: 1.

Brevary intervention (tabel 1)

Tyve % energiunderskud og ligestilling vil blive anvendt på dem, der er klassificeret som henholdsvis overvægtige/fede og sunde vægt af diæt (- 20 %).

Forskere leverer ugentlige en-til-en-overvågede sessioner under induktion og hver uge under konsolidering (i alt 8 sessioner) online/hjem eller til rutinemæssige aftaler. Intervention af fysisk aktivitet vil omfatte to yderligere sessioner, der overvågede ikke-sammenhængende sessioner som tolereret. Begge designet efter PPI -præferencer.

Diætinterventionsmenuer baseret på Eatwell Guide i Storbritannien og Food and Agriculture Organization i Spanien vil blive brugt. Menuer består af at ordinere 7 udskiftelige måltider, der er matchet med energi- og makronæringsstoffer, for at reducere deltagerne måltidsplanlægningsbelastning. Det tegner sig for bivirkninger, psykosociale faktorer og religiøse, kulturelle, personlige (og PPI) præferencer. Nutritics® vil blive brugt til at oprette menuer og estimere næringsstoffer.

CYP_ALL, der henvises til Dietetics, vil modtage interventionen efter, at der er udledt for at undgå interferens med ernæringsstøtte.

Individualiserede planer om fysisk aktivitetsindgriben vil blive ordineret baseret på fitness og klinisk tilstand. Programmet starter ved tilmelding, medmindre kontraindiceret. Sessioner vil omfatte en kombination af aerob, balance og modstandsøvelse baseret på individuel kondition og styrke, alder og klinisk historie samt individuelle præferencer og tilgængeligt udstyr.

Standardpleje CYP_ALL modtager sædvanlig pleje (beskrevet i "problemet"). Rådgivningssessioner for CYP_ALL og familier/plejere (alle grupper) rådgivningssessioner blev anmodet om af PPI og anbefales til motivation og overholdelse af langsigtede kliniske interventioner.

To online/hjem (eller til rutinemæssige aftaler) en-til-en-sessioner vil blive leveret. Sessioner vil blive designet af alle co-applikanter, gennemgået af vores kliniske psykolog og leveret af forskerne med PPI COA-støtte og fokusering på:

(i) Diæt og fysiske aktivitetsfordele (ii) Adfærd og autonomi (iii) vanskeligheder, der er stødt på, og hvordan man adresserer dem (IV) Motivationsdataindsamling (alle grupper)

• Kvalificerede CYP_ALL
• Kvalificerede CYP_ALL henvendte sig til for at deltage
• Familier falder indgreb inden randomisering, efter randomisering og efter det første sæt målinger (før opfølgning)
• Familier tildelt til interventioner, der dropper mellem anden og endelig opfølgning
• Familier, der er tildelt til standardpleje, der dropper mellem anden og endelig opfølgning

Sundhedselektroniske poster (hende) vil blive adgang til for at indsamle demografi (CYP_ALL sex, etnicitet og alder), socioøkonomi (forældres forholdsstatus, søskende, ansættelsesstatus, uddannelsesniveau, indkomst og boligstatus), klinisk (diagnose, behandlinger, bivirkninger, totaloptagelser), rutinemæssige biomere (MRD, immunoglobuliner, fuldt belastning, total cholesterol, høje tansepunkter (MRD, immunoglobuliner, fuldt belastning, total cholesterol, høje tandsitet Lipoprotein og lipoprotein med lav densitet og glukose) og andre biomarkører (leptin og adiponectin) og afføringsprøver (mikrobiom). Deltagernes postnumre vil blive knyttet til indekserne for flere berøvelser.

Baseret på den ideelle prøve, gennemførlighed og acceptabilitet og PPI -feedback, vil følgende resultatmål blive truffet ved baseline, 4 - 6 uger, 3 måneder og en opfølgning efter 6 måneder (for at vurdere interventions bæredygtighed - ingen intervention fra 3 - 6 måneder).

• Vægt, højde og kropssammensætning (multi-frekvens bio-elektrisk impedans)
• Diætindtag ved hjælp af en multiple-pass 24 timers tilbagekaldelse
• Syv dages fysiske aktivitetsniveauer ved hver opfølgning ved hjælp af genaktive accelerometre, styrke ved håndholdt hydraulisk dynamometer og fitness med 15-fods gang (ekskl. Børn i alderen <5y).
• CYP_ALL og deres familier/Carers 'QoL vurderes ved baseline og ved færdiggørelse ved hjælp af to validerede spørgeskemaer PEDQL-kræft og forældre PEDQL-kræft.

Vi vil bestemme primære og sekundære kandidatudfaldsforanstaltninger for fremtidig prøve baseret på udførelse af udvalgte foranstaltninger.

Kandidatens primære resultatmål for endelig retssag

• Kropsmasseindeks Z-score (≤ 19 år)
• Muskel- og fedtmasseprocent
• Mrd
• Livskvalitet: PEDQL-kræft og forældre PEDQL-kræftkandidat Sekundære resultatmålinger til definitivt forsøg
• Biomarkører og mikrobiome
• Indikatorer og næringsstofindtagelse
• Fysiske aktivitetsniveauer
• Håndstyrke (percentiler 5 ≤ 18 år)
• CPET - Fitness eksklusive børn i alderen <5 år
• Kliniske resultater, antal og type behandlingsbivirkninger og interventions bivirkninger
• Hospitaloptagelser
• Ændringer i behandlingsregimet (Alltogether)
• Mikrobiom: sammensætning og mangfoldighed af mikrobiom

Analyse Consort Flow Diagram vil blive brugt til at rapportere deltagerflow og beskrivende statistikker for demografi, kliniske og socioøkonomiske data med samlede data og stratificeret efter ARM. Passende distribution eller frekvenser vil blive brugt (tælling/procenter, gennemsnit/SD og median/IQR). IBM_SPSS Statistics® vil blive brugt til analyse, og en statistisk analyseplan vil blive underskrevet inden enhver analyse, der finder sted.

WS2: Procesevaluering Processevalueringen vurderer, hvordan implementering af Brevary opnås, påvirket af kontekstuelle faktorer, herunder randomisering og forsøgsdesign, og kvaliteten af ​​implementering og acceptabilitet. Følgende interessenter vil blive inkluderet: Forældre/plejere, hvis CYP_ALL deltager i Brevary, CYP_ALL i stand til at forstå spørgsmålene og kommunikere et svar og forskere plus NHS-staff, der er direkte involveret i implementering af Brevary. Re-aim (http://www.re-aim.org/) Baseret på rækkevidde, effektivitet, vedtagelse, implementering og vedligeholdelse vil blive brugt.

Semistrukturerede en-til-en online (eller ved rutinemæssige aftale) interviews vil blive gennemført til en undergruppe (n = 15) med lige repræsentation fra hver arm for at udforske nydelse:

• Bedste og værste ting ved at deltage
• Samlet tilfredshed
• Sandsynlighed for at anbefale Brevary
• Årsagerne til at droppe facilitatorregistre vil blive afsluttet af forskerne, der bruger strukturerede case-records til at indsamle gen-aiHaM

Analyse Kvantitative undersøgelsesdata analyseres ved hjælp af beskrivende statistikker. Frie tekstsvar analyseres ved hjælp af tematisk analyse, og lydoptagelser vil blive transkribert, anonymiseret og dataanalyseret ved hjælp af tematisk analyse i NVIVO®.

Fidelity: Interventionslevering (brugsstatistik), kvittering (brugsstatistikker og interviews) og vedtagelse (interviews, spørgeskemaer og målinger) samt gentagne engagement (brugsstatistikker og rådgivningssessioner) vil blive gennemført separat. Resultater vil blive integreret efter en trianguleringsprotokol for at vurdere, om data er enige (konvergens), komplementerer hinanden (komplementær) eller modsiger hinanden (dissonance).

WS3: Progressionskriterier og definitivt RCT -design

Resultater fra WS1 og WS2 vil blive gennemgået af alle co-ansøgende. En retssag betragtes som mulig, hvis følgende kriterier er opfyldt:

Progressionskriterier og definitivt RCT -design

• Rekrutteringsgrad ≥ 50%
• ≥ 70% af de rekrutterede familier afslutter retssagen i en af ​​interventionsgrupperne
• ≥ 70% af familierne, forskere og klinisk personale er enige om, at interventionen er acceptabel (gen-aim)
• Rekrutterede deltagere afslutter ≥ 60% af de overvågede sessioner (re-aiH)
• ≥ 70% af familierne er enige om, at interventionen er underholdende

Sundhedsøkonomi inden for økonomisk økonomisk og ressourcebrugsanalyse baseret på komplekse interventionsprotokoller vil blive brugt. Dette reducerer deltagernes byrde og opfylder PPI -feedback.

Analysen inden for forsøg vil undersøge omkostningseffektiviteten af ​​hver arm. Den primære analyse inden for forsøget, der anvendes i den fulde forsøg, vil være en omkostning-utility-analyse (CUA), der estimerer de trinvise omkostninger pr. Kvalitetsjusteret levetid (QALY) for hver arm. Qaly genereres via måling af værktøjsværdier ved hjælp af PEDSQL-kræft og forældre PEDQL-kræftinstrument, der er kortlagt til EQ-5D.

Analysen for ressourcebrug vil blive estimeret ved hjælp af hende. Data (f.eks. Optagelser, medicin) indsamles af forskere. En omkostningsbesvær rammer vil blive brugt til at beskrive anvendte ressourcer og fordele, der er opnået ved interventionen uden at udvikle et fuld omkostningseffektivitetsestimat.