Prevención de la obesidad en niños y jóvenes tratados por leucemia linfoblástica aguda con todo (BREVARY)

El Registro de ensayos controlados aleatorios internacionales muestra que no se ha realizado una intervención de estilo de vida (dieta, actividad física con asesoramiento integrado) en el Reino Unido. El ensayo ideal realizado en los Estados Unidos demostró que la dieta con restricción de ingesta de energía y actividad física era factible y mejoró significativamente la enfermedad residual mínima (MRD) en niños diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda (CYP_All) y tratada con el Instituto Nacional del Cáncer/Protocolo B-ALL de alto riesgo ROME durante la inducción. AllTogether es similar y, por primera vez, proporcionará una excelente plataforma para evitar la obesidad en CYP_All.

La recaída asociada a la obesidad se atribuye a la resistencia a la quimioterapia mediada por adipocitos, que ocurre en CYP_ en todos con una masa de grasa más alta y conduce a MRD más persistente. MRD es un marcador de células leucémicas y el predictor más fuerte de pronóstico, incluida la remisión y la recaída. Por lo tanto, la obesidad se identifica como un factor pronóstico para la recaída (medida por MRD) y se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad, y un bienestar más pobre.

Solo dos intervenciones de viabilidad dietética han investigado a CYP_ todos los diferenciados en el tipo (dieta solo versus dieta y actividad física) y la duración de la intervención (1 - 6 meses). Ambos mostraron mejoras en la calidad de la dieta, alta participación (> 70%) y 56 - 82% de adherencia. De hecho, el ensayo ideal también mostró mejoras en MRD y composición corporal, por lo que es adecuada para basar el diseño de Brevary. El consenso existe con respecto al uso de intervenciones del centro del paciente en entornos clínicos; como el menú individualizado de la comida macronutriente equivalente (menús). Este enfoque reduce el estrés, la ansiedad y los costos financieros asociados con alimentos, al tiempo que empodera a los pacientes y sus familias/cuidadores, mejorando así la adherencia. Se ha demostrado que tiene éxito en adultos con cáncer de seno y proporciona un enfoque validado para CYP_All.

Una revisión sistemática mostró que la actividad física individualizada que combina la aptitud física y las complicaciones mitigadas por la fuerza en CYP_All. Sin embargo, fue difícil sacar conclusiones firmes porque la evidencia estaba limitada por tamaños de muestra, la adherencia rara vez se informó y los diseños de estudio eran heterogéneos que diferían en longitud (1 - 30 meses), tipo de ejercicio e intensidad y resultados evaluados (p. Ej. Fitness cardiorrespiratoria, fuerza y ​​bienestar). Se están realizando seis ensayos, incluidos todos los cánceres, con intervenciones, ya sea individualizadas ("como capaces" y el ejercicio basado en el juego para niños de <5 años) o empleando prescripciones genéricas de ejercicios con intensidad "asa". Están investigando la aptitud física, la fuerza y ​​el bienestar; Sin embargo, ninguno ha incorporado una evaluación o intervención en la dieta.

4. Propuesta de investigación

Apuntar

Investigue la viabilidad de realizar un ensayo controlado aleatorio (ECA) para prevenir la obesidad en CYP_All y tratado con All TogeTher.

La hipótesis es que Brevary reducirá las tasas de obesidad, mejorará los resultados clínicos al reducir los efectos secundarios y la recaída y mejorar la calidad de vida de CYP_All y sus familias/cuidadores. Brevary establecerá si un ECA multisitio es factible y aceptable para las familias y los equipos clínicos, examinará las estrategias de reclutamiento y recopilación de datos y evalúa los resultados de los candidatos.

Brevary comprende tres transmisiones de trabajo (WS):

WS1: Implementing a RCT of BREVARY for 3 months involving newly diagnosed CYP_ALL treated with ALLTogether in SW England NHS-sites and Hospital Infantil Universitario Nino Jesus Madrid WS2: Process evaluation of BREVARY RCT examining feasibility and maintenance of intervention (3 months intervention, maintenance at 6 months) WS3: Assessment of feasibility of progression to a definitive trial, including setting trial parameters

Objetivos

• Evaluar el reclutamiento, incluida la aceptabilidad de la aleatorización a las partes interesadas, a través de comunidades étnica, geográfica y socialmente diversas (WS1)
• Evaluar la aceptabilidad y la retención de intervenciones (WS1/WS2)
• Evaluar la viabilidad y la idoneidad de los resultados cuantitativos y cualitativos (WS1)
• Evaluar las implicaciones de recursos RCT de las intervenciones y los posibles ahorros de uso del servicio (WS1/WS3)
• Evaluar la fidelidad y la adherencia al protocolo dentro de las intervenciones y los grupos de control (WS1/WS2)
• Evaluar la viabilidad de la progresión a una prueba definitiva, establecer parámetros principales y estimar tanto el tamaño de la muestra como el costo de un ECA (WS3)

Plan de proyecto

WS1: Implementación de Brevary

El diseño del estudio Brevary es la Fase 2 del Marco del Consejo de Investigación Médica para intervenciones complejas. El desarrollo e identificación de la intervención compleja (Fase 1) se realizó en función del juicio piloto ideal. Brevary fue diseñado en consulta con NIHR Nutrition and Cancer and PPI, revisado por NIHR RSS y cuenta con el apoyo de todos los patrocinadores (Reino Unido y España).

RCA paralelo de tres brazos de viabilidad con medidas cuantitativas y cualitativas integradas. Las medidas cuantitativas se realizarán al inicio, el final de la inducción (4 - 6 semanas) y durante el tratamiento de consolidación (3 meses de semana) y un seguimiento a los 6 meses. Las medidas cualitativas se realizarán al final de Brevary en un subgrupo de muestra. Los tres brazos incluyen dieta combinada y actividad física, solo dieta y atención estándar.

El reclutamiento de reclutamiento será realizado por investigadores. Criterios de inclusión

• CYP de entre 2 y 21 años.
• Recién diagnosticado y recaída CYP_All tratado en el Hospital Universitario Bristol y Weston NHS Foundation Trust and Hospital Infantil Universitario Nino Jesús, Madrid
• Dentro de las dos semanas de ser reclutado para todos.
• Tratado con intención curativa. Criterios de exclusión
• CYP no participa en todo el mundo.
• CYP tratado con intención paliativa.
• Aquellos excluidos por NHS-Staff por razones clínicas. Brevary tiene como objetivo reclutar 10 - 15 en cada brazo y en cada centro internacional (n = 60 - 90 en SW Inglaterra y Madrid; tasa de reclutamiento del 50%, que está por debajo de los estudios anteriores y el ensayo ideal para probar la viabilidad y calcular la variabilidad de las estimaciones confiables de las variables continuas.

Los participantes elegibles serán aleatorizados utilizando un procedimiento de aleatorización restringido por computadora (estado nutricional, edad y sexo) en la relación 1: 1: 1.

Intervención brarra (Tabla 1)

Se aplicarán un veinte % de déficit energético y la intervención equalórica a las clasificadas como sobrepeso/obesidad y de peso saludable respectivamente por dieta (- 20 %).

Los investigadores entregarán sesiones supervisadas semanales uno a uno durante la inducción y quincenal durante la consolidación (total 8 sesiones) en línea/hogar o en citas de rutina. La intervención de actividad física incluirá dos sesiones adicionales supervisadas sesiones no consecutivas según lo tolerado. Ambos diseñaron después de las preferencias de PPI.

Se utilizarán los menús de intervención dietética basados ​​en la guía Eatwell en el Reino Unido y se utilizarán la Organización de Alimentos y Agricultura en España. Los menús consisten en prescribir 7 opciones de comidas intercambiables coincidentes en requisitos de energía y macronutrientes para reducir la carga de planificación de comidas de los participantes. Explica los efectos secundarios, los factores psico-sociales y las preferencias religiosas, culturales, personales (y PPI). Nutritics® se utilizará para crear menús y estimar nutrientes.

CYP_All referido a la dietética recibirá la intervención de descargas post-dietéticas para evitar la interferencia con el apoyo nutricional.

Intervención de actividad física Los planes individualizados se prescribirán en función de la aptitud física y la condición clínica. El programa comenzará en la inscripción a menos que esté contraindicado. Las sesiones incluirán una combinación de ejercicio aeróbico, de equilibrio y resistencia basado en la aptitud y la fuerza individuales, la edad y la historia clínica, así como las preferencias individuales y los equipos disponibles.

Standard Care CYP_All recibirá atención habitual (descrita en "el problema"). Las sesiones de asesoramiento para CYP_All y Familias/cuidadores (todos los grupos) sesiones de asesoramiento fueron solicitadas por PPI y se recomiendan para la motivación y el cumplimiento de las intervenciones clínicas a largo plazo.

Se entregarán dos sesiones en línea/en casa (o en las citas de rutina). Las sesiones serán diseñadas por todos los colegas, revisadas por nuestro psicólogo clínico y entregadas por los investigadores con apoyo de PPI COA y centrándose en:

(i) Beneficios de dieta y actividad física (ii) Comportamiento y autonomía (iii) dificultades encontradas y cómo abordarlos (iv) Recopilación de datos de motivación (todos los grupos)

• CYP_All ELEGIBLE
• CYP_Alcle elegible que se acercó para participar
• Las familias disminuyen la intervención antes de la aleatorización, después de la aleatorización y después del primer conjunto de mediciones (antes de los seguimientos)
• Las familias asignadas a intervenciones que abandonan entre el segundo y último seguimiento
• Las familias asignadas a la atención estándar que se retiran entre el segundo y último seguimiento

Se accederá a los registros electrónicos de salud (HER) para recopilar la demografía (CYP_All Sexo, etnia y edad), socioeconomía (estado de relación de los padres, hermanos, estado laboral, nivel educativo, estado de ingresos y vivienda), clínico (diagnóstico, tratamientos, efectos secundarios, admisión de librotes de rutina), biomarrotes rutinarios (MRDMD, inmunoglobulinas, recuento de sangre completa, altas gestos de libroperio de rutina (Biomoprotes de rutina (MRD, Inmunoglobulinas, recuento de sangre completa, altas graves de gama de grano hospitalarias). Lipoproteína de densidad y glucosa) y otros biomarcadores (leptina y adiponectina) y muestras de heces (microbioma). Los códigos postales de los participantes estarán vinculados a los índices de privación múltiple.

Según el ensayo ideal, la viabilidad y la aceptabilidad y la retroalimentación de PPI, las siguientes medidas de resultado se tomarán al inicio, 4 - 6 semanas, 3 meses y un seguimiento a los 6 meses (para evaluar la sostenibilidad de la intervención, sin intervención de 3 a 6 meses).

• Peso, altura y composición corporal (impedancia bioeléctrica múltiple de frecuencia)
• Ingesta dietética utilizando un retiro de múltiples pasos las 24 horas
• Niveles de actividad física de siete días en cada seguimiento utilizando acelerómetros de Geneactiv, fuerza por dinamómetro hidráulico de mano y estado físico en una caminata de 15 pies (excluyendo a los niños de edad <5y).
• CYP_All y sus familias/cuidadores de calidad de vida se evaluarán al inicio y al finalizar utilizando dos cuestionarios validados Pedql-Cancer y padres PEDQL-Cancer.

Determinaremos medidas de resultado del candidato primario y secundario para ensayos futuros basados ​​en el rendimiento de las medidas seleccionadas.

Medidas de resultado primarias candidatas para ensayos definitivos

• Índice de masa corporal Z-score (≤ 19 años)
• Porcentaje de masa muscular y grasa
• MRD
• Calidad de vida: Pedql-Cancer y padres Candidias PEDQL Candidato Medidas de resultado secundarias para ensayos definitivos
• Biomarcadores y microbioma
• Indicadores de grupos de alimentos e ingesta de nutrientes
• Niveles de actividad física
• Fuerza de la mano (percentiles 5 ≤ ​​18 años)
• CPET - Fitness excluyendo a los niños de 5 años
• Resultados clínicos, número y tipo de efectos secundarios de tratamiento y efectos secundarios de intervención
• Admisión al hospital
• Cambios en el régimen de tratamiento (All TogeTher)
• Microbioma: composición y diversidad de microbioma

El diagrama de flujo del consorte de análisis se utilizará para informar el flujo de los participantes y las estadísticas descriptivas para datos demográficos, clínicos y socioeconómicos con datos generales y estratificados por ARM. Se utilizarán distribución o frecuencias apropiadas (recuento/porcentaje, media/SD y mediana/IQR). Se utilizará IBM_SPSS Statistics® para el análisis y se firmará un plan de análisis estadístico antes de que se realice cualquier análisis.

WS2: Evaluación del proceso La evaluación del proceso evalúa cómo se logra la implementación de Brevary, influenciada por factores contextuales, incluida la aleatorización y el diseño del ensayo, y la calidad de la implementación y la aceptabilidad. Se incluirán las siguientes partes interesadas: padres/cuidadores cuyos CYP_All participan en Brevary, CYP_All capaz de comprender las preguntas y comunicar una respuesta e investigadores, además de NHS-Staff directamente involucrado en la implementación de Brevary. Reaim (http://www.re-aiM.org/) Según el alcance, se utilizará la efectividad, la adopción, la implementación y el mantenimiento.

Las entrevistas semiestructuradas uno a uno en línea (o en la cita de rutina) se realizarán a un subgrupo (n = 15) con la misma representación de cada brazo para explorar el disfrute:

• Las mejores y peores cosas para participar
• Satisfacción general
• Probabilidad de recomendar Brevary
• Los investigadores completarán los motivos para abandonar los registros del facilitador que utilizan registros de casos estructurados para recopilar reembolsos

Análisis Los datos de la encuesta cuantitativa se analizarán utilizando estadísticas descriptivas. Las respuestas de texto libre se analizarán mediante análisis temático y las grabaciones de audio se transcribirán, anonimizarán y se analizarán los datos utilizando análisis temático en NVIVO®.

Fidelidad: entrega de intervención (estadísticas de uso), recibo (estadísticas de uso y entrevistas) y promulgación (entrevistas, cuestionarios y mediciones), así como la participación repetida (estadísticas de uso y sesiones de asesoramiento) se realizarán por separado. Los resultados se integrarán después de un protocolo de triangulación para evaluar si los datos están de acuerdo (convergencia), complementarse entre sí (complementarios) o contradecir entre sí (disonancia).

WS3: Criterios de progresión y diseño de ECA definitivo

Los resultados de WS1 y WS2 serán revisados ​​por todos los colegantes. Se considerará factible una prueba si se cumplen los siguientes criterios:

Criterios de progresión y diseño de ECA definitivo

• Tasa de reclutamiento ≥ 50%
• ≥ 70% de las familias reclutadas completan el juicio en uno de los grupos de intervención
• ≥ 70% de las familias, los investigadores y el personal clínico acuerdan que la intervención es aceptable (reaim)
• Los participantes reclutados completan ≥ 60% de las sesiones supervisadas (reaim)
• ≥ 70% de las familias están de acuerdo en que la intervención es agradable

Se utilizará el análisis económico y de uso económico y de recursos de economía de la salud basado en protocolos de intervención complejos. Esto reduce la carga de los participantes y cumple con los comentarios de PPI.

El análisis dentro del juicio investigará la rentabilidad de cada brazo. El análisis primario dentro del juicio utilizado en el ensayo completo será un análisis de costo-utilidad (CUA), que estima el costo incremental por vida ajustada de calidad (QALY) de cada brazo. QALY se generará mediante la medición de los valores de utilidad utilizando el instrumento PEDSQL-Cancer y los padres PEDQL-Cancer asignado a la EQ-5D.

El análisis de uso de recursos se estimará utilizándola. Datos (p. Ej. Los investigadores recopilarán admisiones, medicamentos). Se utilizará un marco de consecuencia de costos para describir los recursos utilizados y los beneficios obtenidos de la intervención sin desarrollar una estimación completa de rentabilidad.