Fetmaförebyggande hos barn och ungdomar som behandlas för akut lymfoblastisk leukemi med alltogether (BREVARY)

Det internationella randomiserade kontrollerade försöksregistret visar att ingen livsstilsinsats (diet, fysisk aktivitet med integrerad rådgivning) har utförts i Storbritannien. Den ideala studien som utfördes i USA visade att diet med energiintagsbegränsning och fysisk aktivitet var genomförbar och signifikant förbättrad minimal restsjukdom (MRD) hos barn som diagnostiserats med akut lymfoblastisk leukemi (CYP_ALL) och behandlades med National Cancer Institute/Roms högrisk B-ALL-protokoll under induktion. AllTogether är liknande och kommer för första gången att ge en utmärkt plattform för att förhindra fetma i CYP_ALL.

Fetma associerade återfall tillskrivs adipocytmedierad kemo-resistens, som förekommer i CYP_ALL med högre fettmassa och leder till mer ihållande MRD. MRD är en markör för leukaemiska celler och den starkaste prediktorn för prognos inklusive både remission och återfall. Därför identifieras fetma som en prognostisk faktor för återfall (mätt med MRD) och den är förknippad med ökad sjuklighet och dödlighet och sämre välbefinnande.

Endast två genomförbarhetsinterventioner har undersökt CYP_ALL som skiljer sig åt i typen (enbart diet mot diet och fysisk aktivitet) och längden på interventionen (1 - 6 månader). Båda visade förbättringar i dietkvalitet, högt deltagande (> 70%) och 56 - 82% vidhäftning. I själva verket visade den ideala rättegången också förbättringar i MRD och kroppssammansättning, vilket gjorde det lämpligt att basera Brevars design. Konsensus finns när det gäller att använda patientcenterinterventioner i kliniska miljöer; som den individualiserade makronäringsämnen måltidsekvivalent meny (menyer). Detta tillvägagångssätt minskar matassocierad stress, ångest och ekonomiska kostnader, samtidigt som de stärker patienter och deras familjer/vårdare och därmed förbättrar efterlevnaden. Det har visat sig vara framgångsrikt hos vuxna med bröstcancer och ger en validerad strategi för CYP_ALL.

En systematisk översyn visade att individualiserad fysisk aktivitet som kombinerar kondition och styrka mildrade komplikationer i CYP_ALL. Det var emellertid svårt att dra fasta slutsatser eftersom bevis var begränsade av provstorlekar, vidhäftning rapporterades sällan och studiekonstruktioner var heterogena olika i längd (1 - 30 månader), träningstyp och intensitet och bedömda resultat (t.ex. Kardiorespiratorisk kondition, styrka och välbefinnande). Sex försök pågår inklusive alla cancerformer med interventioner som antingen är individualiserade ("som kapabla" och lekbaserad träning för barn i åldern <5 år) eller använder generiska träningsrecept med intensitet "som kapabla". De undersöker kondition, styrka och välbefinnande; Ingen har emellertid införlivat dietbedömning eller intervention.

4. Forskningsförslag

Syfte

Undersök genomförbarheten av att genomföra en randomiserad kontrollerad studie (RCT) för att förhindra fetma i CYP_ALL och behandlas med allTogether.

Hypotesen är att Brevary kommer att minska fetmahastigheter, förbättra kliniska resultat genom att minska biverkningar och återfall och förbättra CYP_ALL och deras familjer/vårdars livskvalitet. Brevary kommer att fastställa om en Multi-Site RCT är genomförbar och acceptabel för familjer och kliniska team, undersöker rekryterings- och datainsamlingsstrategier och utvärderar kandidatresultaten.

Brevary består av tre arbetsströmmar (WS):

WS1: Implementering av en RCT av Brevary i 3 månader som involverar nyligen diagnostiserade CYP_ALL behandlade med allTogether i SW England NHS-SITS och sjukhus Infantil Universitario Nino Jesus Madrid WS2: Processutvärdering av Brevary RCT-undersökning av genomförbarhet och underhåll av intervention (3 månader Intervention, underhåll vid 6 månader) WS3: Bedömning av FEASBEDALT FÖR ATT FÖRSLAG TILLGÄNGLIGT TILLGÄNGLING, INKLUENTER INKLUVERING, TILLGÄNGLIGA TILLÄGGNING, TILLGÄNGLIGA TILLÄGGANDE TURNING TILLÄGGANDE TILLÄGGANDE TILLÄGNING PARIEMENT PAMER PARAGE PARAMEN

Mål

• Utvärdera rekryteringen, inklusive acceptabilitet av randomisering till intressenter, över etniskt, geografiskt och socialt olika samhällen (WS1)
• Utvärdera interventioner Acceptabilitet och kvarhållning (WS1/WS2)
• Utvärdera genomförbarhet och lämplighet av kvantitativa och kvalitativa resultat (WS1)
• Utvärdera RCT -resurskonsekvenser av interventioner och potentiella servicebesparingar (WS1/WS3)
• Utvärdera trohet och anslutning till protokollet inom interventioner och kontrollgrupper (WS1/WS2)
• Utvärdera genomförbarheten av progression till en definitiv studie, ange huvudparametrar och uppskatta både provstorlek och kostnad för en RCT (WS3)

Projektplan

WS1: Implementera Brevary

Studiedesign Brevary är fas 2 i ramverket för medicinsk forskningsråd för komplexa interventioner. Utveckling och identifiering av den komplexa interventionen (fas 1) utfördes baserat på det ideala pilotförsöket. Brevary designades i samråd med NIHR -näring och cancer och PPI, granskad av NIHR RSS och stöds av AllTogether sponsorer (Storbritannien och Spanien).

Genomförbarhet Tre-arm icke-blindad parallell RCT med integrerade kvantitativa och kvalitativa åtgärder. Kvantitativa mått kommer att utföras vid baslinjen, slut på induktion (4 - 6 veckor) och under konsolideringsbehandling (3 månader veckor) och en uppföljning vid 6 månader. Kvalitativa åtgärder kommer att utföras i slutet av Brevary i en provundergrupp. Trearmen inkluderar kombinerad diet och fysisk aktivitet, endast diet och standardvård.

Rekryteringsrekrytering kommer att genomföras av forskare. Inkluderingskriterier

• CYP mellan 2 - 21 år.
• Nyligen diagnostiserad och återfall CYP_ALL behandlad i University Hospital Bristol och Weston NHS Foundation Trust och Hospital Infantil Universitario Nino Jesus, Madrid
• Inom två veckor efter att ha rekryterats till AllTogether.
• Behandlas med botande avsikt. Uteslutningskriterier
• CYP deltar inte i allTogether.
• CYP behandlas med palliativ avsikt.
• De som utesluts av NHS-personal av kliniska skäl. Brevary syftar till att rekrytera 10 - 15 i varje arm och varje internationellt centrum (n = 60 - 90 i SW England och Madrid; 50% rekryteringshastighet, som ligger under tidigare studier och den ideala försöket för att testa genomförbarhet och att beräkna variationen i pålitliga uppskattningar av kontinuerliga variabler.

Kvalificerade deltagare kommer att randomiseras med hjälp av datorgenererad begränsad (näringsstatus, ålder och kön) randomiseringsförfarande i 1: 1: 1-förhållande.

Brevary intervention (tabell 1)

Tjugentio % energiunderskott och ekviskorisk intervention kommer att tillämpas på de som klassificeras som övervikt/feta respektive hälsosam vikt med diet (- 20 %).

Forskare kommer att leverera en-till-en övervakad sessioner varje vecka under induktion och två veckor under konsolidering (totalt 8 sessioner) online/hem eller vid rutinmässiga möten. Fysisk aktivitetsintervention kommer att innehålla ytterligare två övervakade sessioner som inte är pågående sessioner som tolereras. Båda utformade efter PPI -preferenser.

Menyer för kostintervention baserat på Eatwell Guide i Storbritannien och livsmedels- och jordbruksorganisationen i Spanien kommer att användas. Menyer består av att förskriva 7 utbytbara måltidsalternativ matchade i energi- och makronäringsämnen för att minska deltagarna måltidsplanering. Det står för biverkningar, psykosociala faktorer och religiösa, kulturella, personliga (och PPI) preferenser. Nutritics® kommer att användas för att skapa menyer och uppskatta näringsämnen.

CYP_ALL hänvisad till dietetik kommer att få interventionen efter dietetisk utskrivning för att undvika störningar i näringsstöd.

Fysisk aktivitet Intervention Enskilda planer kommer att förskrivas baserat på kondition och kliniskt tillstånd. Programmet kommer att börja vid inskrivningen såvida det inte är kontraindicerat. Sessioner kommer att inkludera en kombination av aerob, balans och motståndsträning baserad på individuell kondition och styrka, ålder och klinisk historia samt individuella preferenser och tillgänglig utrustning.

Standard Care CYP_ALL kommer att få vanlig vård (beskrivs i "problemet"). Rådgivningssessioner för CYP_ALL och familjer/vårdare (alla grupper) rådgivningssessioner begärdes av PPI och rekommenderas för motivation och anslutning i långsiktiga kliniska ingripanden.

Två online/hem (eller vid rutinmässiga möten) kommer en-till-en-sessioner att levereras. Sessioner kommer att utformas av alla medapparater, granskade av vår kliniska psykolog och levereras av forskarna med PPI COA-stöd och fokusera på:

(i) Fördelar med kost och fysisk aktivitet (ii) Beteende och autonomi (iii) Svårigheter som uppstår och hur man tar upp dem (iv) motivationsdatainsamling (alla grupper)

• Berättigad CYP_ALL
• Berättigad CYP_ALL närmade sig för att delta
• Familjer minskar interventionen före randomisering, efter randomisering och efter den första uppsättningen av mätningar (före uppföljningar)
• Familjer tilldelade interventioner som släpps mellan andra och slutlig uppföljning
• Familjer tilldelade standardvård som släpps mellan andra och slutlig uppföljning

Health Electronic Records (HER) kommer att nås för att samla in demografi (CYP_ALL Sex, Ethnicity and Age), socioekonomi (föräldrarnas relationsstatus, syskon, anställningsstatus, utbildningsnivå, inkomst och bostadsstatus), klinisk (diagnos, behandling, biverkningar, sjukhusinläggningar), rutinmässiga biomarkare (MRD, immunog lipoprotein och glukos) och andra biomarkörer (leptin och adiponectin) och avföringsprover (mikrobiom). Deltagarnas postkoder kommer att kopplas till indexen för flera berövningar.

Baserat på den ideala studien, genomförbarhet och acceptabilitet och PPI -feedback kommer följande resultatmått vid baslinjen, 4 - 6 veckor, 3 månader och en uppföljning vid 6 månader (för att bedöma interventionens hållbarhet - ingen intervention från 3 - 6 månader).

• Vikt, höjd och kroppssammansättning (flerfrekvens bioelektrisk impedans)
• Kostintag med en återkallelse av flera pass 24-timmar
• Sju dagars fysiska aktivitetsnivåer vid varje uppföljning med hjälp av GeneActiv-accelerometrar, styrka med handhållen hydraulisk dynamometer och fitness med 15-fots promenad (exklusive barn i åldern <5y).
• CYP_ALL och deras familjer/vårdars QoL kommer att utvärderas vid baslinjen och vid slutförandet med två validerade frågeformulär PEDQL-cancer och föräldrar PEDQL-cancer.

Vi kommer att bestämma primära och sekundära kandidatutfallsmätningar för framtida försök baserat på prestanda för utvalda åtgärder.

Kandidatens primära resultatmått för definitiv rättegång

• Body Mass Index Z-poäng (≤ 19 år)
• Muskel- och fettmassaprocent
• MRD
• Livskvalitet: PEDQL-cancer och föräldrar PEDQL-cancerkandidatens sekundära resultatmått för definitiv rättegång
• Biomarkörer och mikrobiom
• Matgruppsindikatorer och näringsintag
• Fysiska aktivitetsnivåer
• Handstyrka (percentiler 5 ≤ 18 år)
• CPET - Fitness exklusive barn i åldern <5 år
• Kliniska resultat, antal och typ av behandlingsbiverkningar och interventionsbiverkningar
• Sjukhusinläggningar
• Förändringar i behandlingsregimen (AllTogether)
• Mikrobiom: Komposition och mångfald av mikrobiom

Analys Consort Flow Diagram kommer att användas för att rapportera deltagarnas flöde och beskrivande statistik för demografi, kliniska och socioekonomiska data med övergripande data och stratifierade av ARM. Lämplig distribution eller frekvenser kommer att användas (räkning/procentsatser, medelvärde/SD och median/IQR). IBM_SPSS STATISTICS® kommer att användas för analys och en statistisk analysplan kommer att tecknas innan någon analys som äger rum.

WS2: Processutvärdering Processutvärderingen utvärderar hur implementering av Brevary uppnås, påverkas av kontextuella faktorer inklusive randomisering och testdesign och kvaliteten på implementering och acceptabilitet. Följande intressenter kommer att inkluderas: föräldrar/vårdare vars CYP_ALL deltar i Brevary, CYP_ALL som kan förstå frågorna och kommunicera ett svar och forskare plus NHS-personal som är direkt involverade i att implementera Brevary. Reaim (http://www.re-im-im.org/) Baserat på räckvidd, effektivitet, adoption, implementering och underhåll kommer att användas.

Halvstrukturerad en-till-en online (eller vid rutinmässiga utnämning) intervjuer kommer att genomföras till en undergrupp (n = 15) med lika representation från varje arm för att utforska njutning:

• Bästa och värsta saker med att delta
• Övergripande tillfredsställelse
• Sannolikhet att rekommendera Breskary
• Anledningar till att släppa bort facilitatorposter kommer att slutföras av forskarna som använder strukturerade fallinspelningar för att samla in REAIM

Analys Kvantitativa undersökningsdata kommer att analyseras med beskrivande statistik. Fria textsvar kommer att analyseras med tematisk analys och ljudinspelningar kommer att transkriberas, anonymiseras och data analyseras med tematisk analys i NVIVO®.

Fidelity: Interventionsleverans (användningsstatistik), kvitto (användningsstatistik och intervjuer) och antagande (intervjuer, frågeformulär och mätningar) samt upprepade engagemang (användningsstatistik och rådgivningssessioner) kommer att genomföras separat. Resultaten kommer att integreras efter ett trianguleringsprotokoll för att bedöma om data överensstämmer (konvergens), kompletterar varandra (komplementära) eller motsäger varandra (dissonans).

WS3: Progressionskriterier och definitiv RCT -design

Resultat från WS1 och WS2 kommer att granskas av alla medapparater. En rättegång kommer att betraktas genomförbar om följande kriterier är uppfyllda:

Progressionskriterier och definitiv RCT -design

• Rekryteringsgrad ≥ 50%
• ≥ 70% av rekryterade familjer fullbordar rättegången i en av interventionsgrupperna
• ≥ 70% av familjer, forskare och klinisk personal är överens om att interventionen är acceptabel (åter-)
• Rekryterade deltagare kompletta ≥ 60% av de övervakade sessionerna (Re-Aim)
• ≥ 70% av familjerna är överens om att interventionen är rolig

Health Economics inom analys av ekonomisk och resursanvändning baserad på komplexa interventionsprotokoll kommer att användas. Detta minskar deltagarnas börda och uppfyller PPI -feedback.

Analysen inom rättegången kommer att undersöka kostnadseffektiviteten för varje arm. Den primära analysen inom rättegången som används i hela försöket kommer att vara en kostnadsanvisningsanalys (CUA), som uppskattar den inkrementella kostnaden per kvalitetsjusterad livslängd (QALY) för varje arm. QALY kommer att genereras via mätning av verktygsvärden med PEDSQL-cancer och föräldrar PEDQL-cancerinstrument mappat till EQ-5D.

Analysen av resursanvändningen kommer att uppskattas med henne. Data (t.ex. Antagningar, medicinering) kommer att samlas in av forskare. Ett ramverk för kostnadskonsekvenser kommer att användas för att beskriva resurser som används och fördelar som erhållits från interventionen utan att utveckla en fullständig kostnadseffektivitetsuppskattning.