Obesitas preventie bij kinderen en jongeren behandeld voor acute lymfatische leukemie met alltogether (BREVARY)

Het internationale gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeksregister toont aan dat er geen levensstijlinterventie (dieet, lichamelijke activiteit met geïntegreerde counseling) is uitgevoerd in het VK. De ideale studie die in de VS werd uitgevoerd, toonde aan dat dieet met energie-inname-beperking en lichamelijke activiteit haalbaar was en aanzienlijk verbeterde minimale restziekte (MRD) bij kinderen met de diagnose acute lymfatische leukemie (CYP_ALL) en behandeld met National Cancer Institute/Rome High-Risk B-ALL-protocol tijdens inductie. Alltogether is vergelijkbaar en zal voor het eerst een uitstekend platform bieden om obesitas in CYP_ALL te voorkomen.

Obesitas bijbehorende terugval wordt toegeschreven aan adipocyten-gemedieerde chemo-resistentie, die optreedt in CYP_ALL met hogere vetmassa en leidt tot meer persistente MRD. MRD is een marker van leukemische cellen en de sterkste voorspeller van de prognose inclusief zowel remissie als terugval. Daarom wordt obesitas geïdentificeerd als een prognostische factor voor terugval (gemeten door MRD) en wordt het geassocieerd met verhoogde morbiditeit en mortaliteit en slechtere welzijn.

Slechts twee haalbaarheidsinterventies in de voeding hebben CYP_ALL onderzocht in het type (alleen dieet versus voeding en lichamelijke activiteit) en de duur van de interventie (1 - 6 maanden). Beide vertoonden verbeteringen in de voedingskwaliteit, hoge participatie (> 70%) en 56 - 82% therapietrouw. De ideale proef vertoonde inderdaad ook verbeteringen in MRD en lichaamssamenstelling, waardoor het geschikt was om het ontwerp van Brevary te baseren. Er bestaat consensus met betrekking tot het gebruik van patiëntgerichte interventies in klinische omgevingen; zoals het geïndividualiseerde macronutrient maaltijd-equivalent menu (menu's). Deze benadering vermindert voedsel -geassocieerde stress, angst en financiële kosten, terwijl ze patiënten en hun families/verzorgers machtigen, waardoor de therapietrouw wordt verbeterd. Het is aangetoond dat het succesvol is bij volwassenen met borstkanker en biedt een gevalideerde benadering van CYP_ALL.

Een systematische review toonde aan dat geïndividualiseerde fysieke activiteit die fitness- en sterkte -beperkte complicaties in CYP_ALL combineert. Het was echter moeilijk om stevige conclusies te trekken omdat het bewijs werd beperkt door steekproefgroottes, de therapietrouw werd zelden gerapporteerd en studieontwerpen waren heterogeen in lengte (1 - 30 maanden), trainingstype en intensiteit en beoordeelde resultaten (b.v. Cardiorespiratoire fitness, kracht en welzijn). Er zijn zes proeven aan de gang, waaronder alle kankers met interventies die worden geïndividualiseerd ("als bekwaam" en speelgebaseerde oefeningen voor kinderen van <5 jaar) of generieke trainingsvoorschriften met intensiteit "als bekwaam gebruiken". Ze onderzoeken fitness, kracht en welzijn; Niemand heeft echter een voedingsbeoordeling of interventie opgenomen.

4. Onderzoeksvoorstel

Doel

Onderzoek de haalbaarheid van het uitvoeren van een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) om obesitas in CYP_ALL te voorkomen en behandeld met alltogether.

De hypothese is dat Brevary obesitaspercentages zal verminderen, de klinische resultaten zal verbeteren door bijwerkingen en terugval te verminderen en CYP_ALL en de kwaliteit van leven van hun families/verzorgers te verbeteren. Brevary zal vaststellen of een multi-site RCT haalbaar en acceptabel is voor gezinnen en klinische teams, strategieën voor werving en gegevensverzameling onderzoekt en kandidaat-resultaten beoordelen.

Brevary bestaat uit drie werkstromen (WS):

WS1: Implementatie van een RCT van Brevary gedurende 3 maanden met nieuw gediagnosticeerde CYP_All behandeld met Alltogether in SW Engeland NHS-sites en ziekenhuis infantil universitario nino Jesus Madrid WS2: Procesevaluatie van brevary rct onderzoek naar haalbaarheid en onderhoud van het onderhoud van de interventie, onderhoud bij 6 maanden)

Doelstellingen

• Beoordeel werving, inclusief aanvaardbaarheid van randomisatie voor belanghebbenden, in etnisch, geografisch en sociaal diverse gemeenschappen (WS1)
• Beoordeel interventies aanvaardbaarheid en retentie (WS1/WS2)
• De haalbaarheid en geschiktheid van kwantitatieve en kwalitatieve resultaten beoordelen (WS1)
• Beoordeel RCT -bronimplicaties van interventies en potentiële servicegebruiksbesparingen (WS1/WS3)
• Beoordeel trouw en naleving van het protocol binnen interventies en controlegroepen (WS1/WS2)
• Beoordeel de haalbaarheid van progressie naar een definitieve proef, stel hoofdparameters uit en schatting zowel de steekproefomvang als de kosten van een RCT (WS3)

Projectplan

WS1: BREVARY implementeren

Studieontwerp Brevary is fase 2 van het kader van de medische onderzoeksraad voor complexe interventies. Ontwikkeling en identificatie van de complexe interventie (fase 1) werd uitgevoerd op basis van de ideale pilootproef. Brevary is ontworpen in overleg met NIHR -voeding en kanker en PPI, beoordeeld door NIHR RSS en wordt ondersteund door Alltogether -sponsors (VK en Spanje).

Haalbaarheid Drie-arm niet-blind parallelle RCT met geïntegreerde kwantitatieve en kwalitatieve maatregelen. Kwantitatieve maatregelen zullen worden uitgevoerd bij aanvang, einde van de inductie (4 - 6 weken) en tijdens consolidatiebehandeling (3 maanden weken) en een follow -up na 6 maanden. Kwalitatieve maatregelen zullen worden uitgevoerd aan het einde van Brevary in een monstersubgroep. De drie-arms omvatten gecombineerd dieet en lichamelijke activiteit, alleen dieet en standaardzorg.

Wervingwerving zal worden uitgevoerd door onderzoekers. Inclusiecriteria

• CYP tussen 2 - 21 jaar.
• Nieuw gediagnosticeerd en terugval CYP_ALL behandeld in het universitair ziekenhuis Bristol en Weston NHS Foundation Trust en Hospital Infantil Universitario Nino Jesus, Madrid
• Binnen twee weken na aangeworven zijn naar alltogether.
• Behandeld met curatieve intentie. Uitsluitingscriteria
• CYP die niet aan Alltogether deelneemt.
• CYP behandeld met palliatieve intentie.
• Die uitgesloten door NHS-Staff om klinische redenen. Brevary wil 10 - 15 in elke arm en elk internationaal centrum werven (n = 60 - 90 in SW Engeland en Madrid; 50% wervingspercentage, die onder eerdere studies is en de ideale studie om de haalbaarheid te testen en de variabiliteit van betrouwbare schattingen van continue variabelen te berekenen.

In aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd met behulp van door de computer gegenereerde beperkte (voedingsstatus, leeftijd en geslacht) randomisatieprocedure in 1: 1: 1 verhouding.

Brevary interventie (tabel 1)

Twintig % energietekort en Equicaloric Interventie zullen worden toegepast op die geclassificeerd als respectievelijk overgewicht/zwaarlijvige en gezond gewicht door dieet (- 20 %).

Onderzoekers zullen wekelijkse één-op-één begeleide sessies leveren tijdens inductie en tweewekelijks tijdens consolidatie (totaal 8 sessies) online/thuis of bij routinematige afspraken. De interventie van lichamelijke activiteit omvat twee aanvullende sessies onder toezicht van niet-opeenvolgende sessies zoals getolereerd. Beide ontworpen na PPI -voorkeuren.

Dieetinterventiemenu's op basis van Eatwell Guide in het VK en de voedsel- en landbouworganisatie in Spanje zullen worden gebruikt. Menu's bestaat uit het voorschrijven van 7 verwisselbare maaltijdopties die zijn geëvenaard in energie- en macronutriëntenvereisten om de planningsplanning van deelnemers te verminderen. Het verklaart bijwerkingen, psychosociale factoren en religieuze, culturele, persoonlijke (en PPI) voorkeuren. Nutritics® zal worden gebruikt om menu's te creëren en voedingsstoffen te schatten.

CYP_All verwezen naar diëtetica ontvangt de interventie na dieetetische ontladen om interferentie met voedingsondersteuning te voorkomen.

Interventie van lichamelijke activiteit geïndividualiseerde plannen worden voorgeschreven op basis van fitness en klinische toestand. Het programma begint bij de inschrijving, tenzij contra -indiceerd. Sessies omvatten een combinatie van aerobe, balans en weerstandsoefening op basis van individuele fitness en sterkte, leeftijd en klinische geschiedenis, evenals individuele voorkeuren en beschikbare apparatuur.

Standard Care CYP_ALL ontvangt de gebruikelijke zorg (beschreven in "het probleem"). Counseling-sessies voor CYP_ALL en gezinnen/verzorgers (alle groepen) counselingsessies werden aangevraagd door PPI en worden aanbevolen voor motivatie en naleving van klinische interventies op lange termijn.

Twee online/thuis (of bij routinematige afspraken) worden één-op-één sessies geleverd. Sessies worden ontworpen door alle mede-applicants, beoordeeld door onze klinische psycholoog en geleverd door de onderzoekers met PPI COA-ondersteuning en gericht op:

(i) Dieet- en lichamelijke activiteitsvoordelen (ii) Gedrag en autonomie (III) Moeilijkheden ondervonden en hoe deze te behandelen (iv) Motivatiegegevensverzameling (alle groepen)

• In aanmerking komende CYP_ALL
• In aanmerking komende CYP_ALL benaderd om deel te nemen
• Families die interventie afnemen vóór randomisatie, na randomisatie en na de eerste set metingen (vóór follow-ups)
• Gezinnen toegewezen aan interventies die afzetten tussen de tweede en laatste follow-up
• Gezinnen toegewezen aan standaardzorg die tussen de tweede en laatste follow-up afzetten

Health Electronic Records (HER) will be accessed to collect demographics (CYP_ALL sex, ethnicity and age), socio-economics (parents' relationship status, siblings, employment status, education level, income and housing status), clinical (diagnosis, treatments, side-effects, hospital admissions), routine biomarkers (MRD, immunoglobulins, full blood count, total cholesterol, high density lipoprotein en lipoproteïne en glucose met lage dichtheid) en andere biomarkers (leptine en adiponectine) en ontlastingsmonsters (microbioom). De postcodes van de deelnemers worden gekoppeld aan de indices van meervoudige ontbering.

Op basis van de ideale proef, haalbaarheid en aanvaardbaarheid en PPI -feedback, zullen de volgende uitkomstmaten worden genomen bij aanvang, 4 - 6 weken, 3 maanden en een follow -up na 6 maanden (om interventie -duurzaamheid te beoordelen - geen interventie van 3 - 6 maanden).

• Gewicht, lengte en lichaamssamenstelling (multi-frequentie bio-elektrische impedantie)
• Dieetinname met een multiple-pass 24-uur terugroepactie
• Zeven dagen fysieke activiteitsniveaus bij elke follow-up met behulp van geneactiv-versnellingsmeters, sterkte door handheld hydraulische dynamometer en fitness door 15-voet wandeling (exclusief kinderen van <5y).
• CYP_ALL en de QOL van hun families/verzorgers worden beoordeeld bij aanvang en na voltooiing met twee gevalideerde vragenlijsten Pedql-kanker en ouders Pedql-Cancer.

We zullen de primaire en secundaire kandidaat -uitkomstmaten bepalen voor toekomstige proef op basis van de prestaties van geselecteerde maatregelen.

Kandidaat Primaire uitkomstmaten voor definitieve proef

• Body mass index z-score (≤ 19 jaar)
• Spier- en vetmassapercentage
• MRD
• Kwaliteit van leven: PEDQL-kanker en ouders Pedql-Cancer kandidaat Secundaire uitkomstmaten voor definitieve proef
• Biomarkers en microbioom
• Voedselgroepindicatoren en inname van voedingsstoffen
• Lichamelijke activiteitsniveaus
• Handsterkte (percentiel 5 ≤ 18 jaar)
• CPET - Fitness exclusief kinderen van <5 jaar
• Klinische resultaten, aantal en type behandeling bijwerkingen en interventie-bijwerkingen
• Ziekenhuisopnames
• Veranderingen in behandelingsregime (alltogether)
• Microbioom: samenstelling en diversiteit van microbioom

Analyse Consort Flow Diagram zal worden gebruikt om de stroom van deelnemers en beschrijvende statistieken voor demografie, klinische en sociaal-economische gegevens te rapporteren met algemene gegevens en gestratificeerd per arm. Passende verdeling of frequenties worden gebruikt (telling/percentages, gemiddelde/SD en mediaan/IQR). IBM_SPSS Statistics® zal worden gebruikt voor analyse en een statistisch analyseplan zal worden ondertekend voordat elke analyse plaatsvindt.

WS2: Procesevaluatie De procesevaluatie beoordeelt hoe de implementatie van Brevary wordt bereikt, beïnvloed door contextuele factoren zoals randomisatie en proefontwerp en kwaliteit van implementatie en aanvaardbaarheid. De volgende belanghebbenden zullen worden opgenomen: Ouders/verzorgers wiens CYP_ALL deelnemen aan Brevary, CYP_All in staat om de vragen te begrijpen en een antwoord en onderzoekers te communiceren plus NHS-Staff die rechtstreeks betrokken is bij de implementatie van Brevary. Reaim (http://www.re-aim.org/) Op basis van bereik, effectiviteit, acceptatie, implementatie en onderhoud worden gebruikt.

Semi-gestructureerde een-op-één online (of bij routinematige afspraak) interviews worden afgenomen naar een subgroep (n = 15) met gelijke weergave van elke arm om plezier te verkennen:

• Beste en ergste dingen over deelnemen
• Algemene tevredenheid
• Waarschijnlijkheid om Brevary aan te bevelen
• Redenen om facilitatorrecords te laten vallen, worden voltooid door de onderzoekers die gestructureerde case-records gebruiken om reaim te verzamelen

Analyse Kwantitatieve enquêtegegevens worden geanalyseerd met behulp van beschrijvende statistieken. Gratis tekstreacties worden geanalyseerd met behulp van thematische analyse en audio -opnames worden getranscribeerd, geanonimiseerd en gegevens geanalyseerd met behulp van thematische analyse in NVIVO®.

Fidelity: Intervention Delivery (gebruiksstatistieken), ontvangst (gebruiksstatistieken en interviews) en vaststelling (interviews, vragenlijsten en metingen), evenals herhaalde betrokkenheid (gebruiksstatistieken en counselingsessies) worden afzonderlijk uitgevoerd. De bevindingen zullen worden geïntegreerd na een triangulatieprotocol om te beoordelen of gegevens overeenkomen (convergentie), elkaar aanvullen (complementair) of elkaar tegenspreken (dissonantie).

WS3: progressiecriteria en definitief RCT -ontwerp

Resultaten van WS1 en WS2 worden beoordeeld door alle mede-applicants. Een proef zal haalbaar worden beschouwd als aan de volgende criteria wordt voldaan:

Progressiecriteria en definitief RCT -ontwerp

• Wervingspercentage ≥ 50%
• ≥ 70% van de aangeworven families voltooit de proef in een van de interventiegroepen
• ≥ 70% van de gezinnen, onderzoekers en klinische medewerkers zijn het erover eens dat de interventie acceptabel is (Reaim)
• Rekruteerde deelnemers voltooid ≥ 60% van de begeleide sessies (Reaim)
• ≥ 70% van de gezinnen is het erover eens dat de interventie plezierig is

Gezondheidseconomie binnen het proces economische en hulpbronnengebruiksanalyse op basis van complexe interventieprotocollen zullen worden gebruikt. Dit vermindert de last van de deelnemers en voldoet aan PPI -feedback.

De analyse binnen het proces zal de kosteneffectiviteit van elke arm onderzoeken. De primaire analyse binnen het proces dat in de volledige proef wordt gebruikt, zal een kosten-utility-analyse (CUA) zijn, die de incrementele kosten per kwaliteit aangepaste levensduur (QALY) van elke arm schat. QALY wordt gegenereerd door meting van hulpprogramma-waarden met behulp van PEDSQL-Cancer en ouders Pedql-Cancer-instrument toegewezen aan de EQ-5D.

De analyse van het resource -gebruik wordt geschat met behulp van haar. Gegevens (bijv. Toegang, medicatie) worden verzameld door onderzoekers. Een kader voor kosten-consequenties zal worden gebruikt om de gebruikte middelen te beschrijven en voordelen die zijn verkregen uit de interventie zonder een volledige schatting van de kosteneffectiviteit te ontwikkelen.