Nemtabrutinib和pembrolizumab用于治疗Richter转化，扩散大B细胞淋巴瘤亚型

纳入标准：

• 具有活检证实的Richter转化的患者，来自先例或同时诊断为慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和/或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型（RT-DLBCL）。
• 不符合前线蒽环类药物的化学免疫性疗法（通过治疗研究者确定）或在任何先前治疗RT-DLBCL治疗后具有疾病进展的临床证据。

• 由于先前的抗癌疗法而导致的不良事件（AE）的参与者必须恢复到≤1级或基线。 与内分泌相关的AE的参与者接受激素替代品或患有≤2级神经病的参与者的参与者符合条件。

  • 注意：只要符合所有其他研究标准，就可以酌情根据研究首席研究者（PI）酌情决定获得先前抗癌治疗或进行性疾病的细胞质的参与者。
• 根据Cheson标准，通过成像（通过正电子发射断层扫描[PET]和/或计算机断层扫描[CT]扫描）和/或流式细胞仪确定的可测量疾病。
• 具有吞咽和保留口服药物的能力。
• 签署知情同意的当天年龄在18岁及以上。
• 具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0-2。
• 在入学前2年内不受其他恶性肿瘤（除CLL/SLL，低风险和早期[T1-T2A- Gleason评分≤6）以及前列腺特异性抗原[PSA] <10 ng/mL] Prostate癌或局部皮肤癌的局部性癌症已经使潜在的治疗疗法不足）。
• 绝对嗜中性粒细胞计数：≥500/µl（允许粒细胞菌落刺激因子[G-CSF]支持）。
• 血小板：≥25,000/µL（允许输血支持）。
• 血红蛋白：≥7GM/DL（允许输血支持）。
• 总胆红素：≤1.5x正常（ULN）或直接胆红素≤ULN的上限为胆红素水平> 1.5 x ULN的参与者。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰氨基激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺 - - 型 - 陶瓷酶[SGPT]）：≤2.5x ULN（≤5x ULN（≤5x ULN）的参与者，适用于Liver liver centastsases）。
• 肌酐清除率（CRCL）：≥30ml/min（每个Cockroft-Gault方程）。
• 国际归一化比率（INR）（凝血酶原[PT]/激活的部分血小板胶质素时间[APTT]）：≤1.5x ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则PT或APTT在治疗范围内的抗凝抗凝剂的治疗范围内。

• 如果符合以下所有标准，则具有人类免疫缺陷病毒病史（HIV）感染的患者可能有资格（与PI相交）：

  • 必须在筛查时根据本地可检测水平的CD4+ T细胞计数≥350细胞/mm^3和低于可检测水平的HIV病毒载荷
  • 建议参与者在过去的12个月内必须没有任何定义的机会性感染。
  • 抗逆转录病毒疗法（ART）的参与者必须处于稳定的方案，没有药物或剂量修饰的情况下，至少在研究进入前4周（第1天），并且同意在整个研究中继续艺术。
  • The combination ART regimen must not contain any antiretroviral medications that interact with CYP3A4 inhibitors/inducers/substrates (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers>). 接受强大CYP3A4诱导剂的ART的参与者没有资格包括在研究中。
• 如果乙型肝炎表面抗原（HBSAG）为阳性的参与者，如果他们接受了乙型肝炎病毒（HBV）抗病毒疗法至少4周，并且在随机分组之前没有可检测到的HBV病毒载荷。

注意：在整个研究干预措施中，参与者应继续接受抗病毒疗法，并遵循局部指南，以便在完成研究干预后完成HBV抗病毒疗法。 所有参与者都需要乙型肝炎筛查测试，包括HBSAG和肝炎核心抗体（抗HBC）。

• 如果HCV病毒负荷在筛查时无法检测到（参与者必须在研究治疗第一次治疗之前的4周之前，参与者必须已经完成治疗性抗病毒疗法，则患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者有资格。
• 生育潜力的人必须在接受第一次剂量的研究药物之前的72小时内尿液或血清妊娠阴性。 如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 育儿潜力的参与者必须同意使用2种节育方法，或者在最后剂量研究药物后的6个月内，在研究过程中进行手术无菌或戒除异性恋活动。 如果有育儿潜力的人会怀孕或怀疑他们或伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知他们的医生。
• 参与者必须了解本研究的研究性质，并签署一个独立的伦理委员会/机构审查委员会批准的书面知情同意书，然后再收到任何相关程序。

排除标准：

• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PDL2药物或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4，OX40，CD137）的先前治疗。
• 已在最后剂量的5个半衰期（或在30天内用于细胞疗法或研究剂，或者在同种异体造血干细胞移植后的100天内，没有任何级别的≥2级移植与宿主疾病）。
• 在开始研究干预或辐射相关的毒性需要皮质类固醇的2周内，已经接受了先前的放疗。 注意：允许对非中心神经系统（CNS）疾病进行两周或更少的姑息放疗。 最后一次放疗治疗必须在第一次剂量研究干预之前至少7天进行。
• 在第一次剂量研究干预措施之前的30天内，已接种实时疫苗或实时销售疫苗。 允许给予杀死或信使核糖核酸（mRNA）疫苗。
• 具有免疫缺陷的诊断或正在接受慢性全身类固醇治疗（每日剂量超过10 mg泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。
• 已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要在过去2年内积极治疗。
• 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。 先前治疗的脑转移的参与者只要放射学稳定，即通过重复成像至少有4周的进展证据（请注意，在研究筛查期间应进行重复成像），临床稳定，并且在第一次服用研究前14天内不需要类固醇治疗。 对pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥3级）。
• 对pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥3级）。
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗，除了替代疗法（例如允许甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇）。
• 具有（非感染性的）肺炎/间质性肺部疾病的病史，需要类固醇或患有当前的肺炎/间质性肺部疾病。
• 具有需要全身治疗的主动感染。
• 尚未从大型手术中有足够的恢复或进行手术并发症。
• 有任何情况，治疗或实验室异常或其他可能混淆研究结果的病史或当前证据，干扰了参与者在整个研究期间的参与，因此，以治疗研究员的看法，它不符合参与者参与的最大利益。
• 病理确认的霍奇金样RT（RT古典霍奇金淋巴瘤[CHL]）患者。
• 估计的预期寿命<1个月，由治疗研究者确定。
• 不受控制的活跃疾病，包括但不限于心力衰竭，不稳定的缺血性心脏病，心律不齐，精神病，急性肾衰竭以及任何其他有可能限制限制遵守研究方案的疾病。
• 并发活性丙型肝炎（定义为HBSAG阳性和/或可检测的HBV脱氧核糖核酸[DNA]）和丙型肝炎病毒（定义为抗HCV AB阳性和可检测的HCV RNA）感染。
• 校正的QT间隔（QTC）延长（定义为Fridericia校正后的QT [QTCF]> 450毫秒）或其他重要的心电图（ECG）异常（包括二级室内（AV）块II型，第三度AV或BradyCardia（Bradycardia bass或Bradyarcardia siftricular速率较小，比50分/分钟））。
• 是在研究期间预计的期限内怀孕，母乳喂养或期望在预计的持续时间内构思或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天进行筛查。
• 不愿或无法遵循协议要求。
• 在入学前30天内收到了其他任何研究代理。
• 感染了HIV的参与者，有Kaposi的肉瘤和/或多中心Castleman病史。
• 严重出血障碍的病史被定义为正在进行的先天性或可收到的疾病，导致出血的可能性增加。
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
• 具有同种异体组织/固体器官移植。 注意：允许患有先前的同种异体造血干细胞移植或同种异体细胞疗法的患者，只要他们满足冲洗期。