Nemtabrutinib und Pembrolizumab zur Behandlung der Richter-Transformation, diffuser großer B-Zell-Lymphom-Subtypen

Einschlusskriterien:

• Patienten mit Biopsie-proven-Richter-Transformation, diffundieren großer B-Zell-Lymphom-Subtyp (RT-DLBCL) aus einer vorankrebenden oder gleichzeitig diagnostizierten chronischen lymphozytischen Leukämie (CLL) und/oder kleines lymphocytisches Lymphom (SLL).
• Für eine Chemoimmuntherapie auf Anthracyclin-basierter Frontlinie nicht berechtigt sein (bestimmt durch die Behandlung von Forschern) oder nach einer vorherigen Behandlung von RT-DLBCL klinische Hinweise auf das Fortschreiten der Erkrankung haben.

• Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Krebstherapien müssen sich auf ≤ Grad 1 oder Grundlinie erholt haben. Teilnehmer mit endokrinen AEs, die mit Hormonersatz oder Teilnehmern mit ≤ Grad 2-Neuropathie angemessen behandelt werden, sind berechtigt.

  • Hinweis: Teilnehmer mit anhaltenden Zytopenien aus früherer Krebstherapie oder einer progressiven Erkrankung können nach Ermessen des Hauptuntersuchers der Studie (PI) in Frage kommen, sofern sie alle anderen Studienkriterien erfüllen.
• Haben messbare Erkrankungen, wie durch Bildgebung (durch Positron-Emissions-Tomographie [PET] und/oder Computertomographie [CT] Scans), Immunhistochemie und/oder Flusszytometrie gemäß den Chesonkriterien festgelegt.
• Die Fähigkeit haben, orale Medikamente zu schlucken und zu halten.
• Alter ab 18 Jahren am Tag der Unterzeichnung Einverständniserklärung.
• Einen Leistungsstatus von 0: 2 haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Seien Sie innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung frei von anderen Malignität (mit Ausnahme von CLL/SLL-, niedrigem Risiko- und Frühstadium [T1-T2A-Gleason-Score ≤ 6 und prostatatspezifischem Antigen [PSA] <10 ng/ml] Prostatakrebs oder lokalisierter Hautkrebs, die eine potenziell kurative Therapie unterzogen haben).
• Absolute Neutrophil-Anzahl: ≥ 500/µl (Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor [G-CSF] -Intergröße).
• Blutplättchen: ≥ 25.000/µl (Transfusionsunterstützung erlaubt).
• Hämoglobin: ≥ 7gm/dl (Transfusionsunterstützung erlaubt).
• Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x Obergrenze der Normalen (ULN) oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln> 1,5 x ULN.
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamiciciciceticeticetominase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (Alt) (serum-glutamisch-pyruvische Transaminase [SGPT]): ≤ 2,5 x uln (≤ 5 uln für Teilnehmer mit Leber-Metastasen).
• Kreatinin-Clearance (CRCL): ≥ 30 ml/min (pro Cockroft-Gault-Gleichung).
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) (Prothrombin [Pt]/Aktiviertes partielles Thromboplastin -Zeit [APTT]): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn

• Patienten mit der Anamnese der Infektion mit menschlichem Immundefizienzvirus (HIV) sind möglicherweise berechtigt (nachdem sie mit dem PI gewährt werden), wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Muss eine CD4+ T-Zellzahl ≥ 350 Zellen/mm^3 und eine HIV-Viruslast unter dem nachweisbaren Niveau gemäß den lokal verfügbaren Tests zum Zeitpunkt des Screenings haben
  • Es wird empfohlen, dass die Teilnehmer in den letzten 12 Monaten keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen hatten.
  • Teilnehmer an antiretroviraler Therapie (ART) müssen mindestens 4 Wochen vor dem Studieneintrag (Tag 1) ein stabiles Regime ohne Veränderungen der Arzneimittel oder der Dosisänderung gewesen sein und erklären sich damit einverstanden, die Kunst während der gesamten Studie fortzusetzen.
  • Das Kombinations-Kunstregime darf keine antiretroviralen Medikamente enthalten, die mit CYP3A4-Inhibitoren/-Substraten/Substraten interagieren (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-drug----interactions-table-subrates-bitors---Inducrate---Inducrate---Inducrates----Inducers----Induger----tablssubrates--Substrates---Substats---Substrates---Substrates----Inducers- und----Gecrias----SubsBitors---Inducres----Inducres----Inducers)). Teilnehmer, die Kunst, die starke CYP3A4 -Induktoren sind, erhalten, sind nicht berechtigt, in die Studie einbezogen zu werden.
• Teilnehmer, die Hepatitis B -Oberflächenantigen (HBSAG) positiv sind, können seit mindestens 4 Wochen eine antivirale Therapie des Hepatitis -B -Virus (HBV) erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV -Viruslast aufweisen.

Hinweis: Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention bei antiviraler Therapie bleiben und lokale Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen. Für alle Teilnehmer sind Hepatitis-B-Screening-Tests, einschließlich HBSAG- und Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBC), erforderlich.

• Teilnehmer mit Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV) sind berechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist (die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung die kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben).
• Eine Person mit Gebäudepotential muss innerhalb von 72 Stunden vor dem Erhalt der ersten Dosis Studienmedikamente eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Die Teilnehmer des Kinderpotentials müssen sich darauf einigen, 2 Methoden zur Geburtenkontrolle zu verwenden oder im Verlauf der Studie im Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Studienmedikamenten chirurgisch steril zu sein oder sich auf die heterosexuelle Aktivität zu verzichten. Sollte eine Person von Kinderpotential schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger sind, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollten sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.
• Der Teilnehmer muss den Untersuchungsmerkmal dieser Studie verstehen und ein unabhängiges Ethikausschuss/ein institutionelles Überprüfungsausschuss unterzeichnen, das vor dem Erhalt eines Studienverfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung genehmigt hat.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PDL2-Mittel oder mit einem Wirkstoff auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor (z. B. CTLA-4, OX40, CD137) erhalten.
• Hat eine vorherige systemische Antikrebstherapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten der letzten Dosis (oder innerhalb von 30 Tagen für Zelltherapie oder Investigationsmittel oder innerhalb von 100 Tagen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation und ohne Anmeldung ≥ 2 Grad ≥ 2 transplantat ≥ 2) erhalten.
• Hat eine vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention oder Strahlung im Zusammenhang mit Toxizitäten erhalten, die Kortikosteroide erfordern. HINWEIS: Zwei Wochen oder weniger Palliativstrahlentherapie bei einer Krankheit (CNS) für nicht-zentrales Nervensystem (CNS) ist zulässig. Die letzte Strahlentherapie -Behandlung muss mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt worden sein.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Impfstoff oder einen lebendigen Impfstoff erhalten. Die Verabreichung von getöteten oder Messenger -Ribonukleinsäure (mRNA) -Verfällen ist zulässig.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (tägliche Dosis von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis Studienmedikamente.
• Bekannte zusätzliche Malignität, die in den letzten 2 Jahren eine aktive Behandlung durchbringt oder eine aktive Behandlung erfordert.
• Hat aktive ZNS -Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis gekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind radiologisch stabil, d. H. Ohne Hinweise auf ein Fortschreiten für mindestens 4 Wochen durch Wiederholungsbildgebung (beachten Sie, dass die Wiederholungsbildern während des Studien -Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Erfordernis einer steroidischen Behandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis -Studienintervention. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegenüber Pembrolizumab und/oder einem seiner Hilfsstoffe.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegenüber Pembrolizumab und/oder einem seiner Hilfsstoffe.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung benötigt, mit Ausnahme der Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologisches Kortikosteroid zulässig).
• Hat eine Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide benötigte oder aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankungen aufweist.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat sich nicht angemessen von einer größeren Operation erholt oder hat anhaltende chirurgische Komplikationen.
• Hat eine Anamnese oder aktuelle Hinweise auf Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verwechseln und die Teilnahme des Teilnehmers für die volle Dauer der Studie so stören, dass es nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, die Teilnehmer teilzunehmen, nach Ansicht des behandelnden Ermittlers.
• Patienten mit pathologisch bestätigten Hodgkin-ähnlichen RT (RT-klassisches Hodgkin-Lymphom [Chl]).
• Geschätzte Lebenserwartung von <1 Monat, wie vom behandelnden Ermittler bestimmt.
• Unkontrollierte aktive Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Herzinsuffizienz, instabile ischämische Herzerkrankungen, Arrhythmie, psychiatrische Erkrankungen, akutes Nierenversagen und andere Erkrankungen, von denen angenommen zu erwarten ist, dass sie die Einhaltung des Studienprotokolls einschränken.
• Gleichzeitige aktive Hepatitis B (definiert als HBSAG-positive und nachweisbare HBV-Desoxyribonukleinsäure [DNA]) und Hepatitis-C-Virus (definiert als Anti-HCV-AB-positive und nachweisbare HCV-RNA) -infektion.
• Korrigierte QT -Intervall (QTC) -Erverlängerung (definiert als ein korrigiertes qT [QTCF]> 450 ms) oder ein anderes signifikantes Elektrokardiogramm (EKG) Abnormalitäten, einschließlich Atrioventrikulärer (AV) -Blocke zweiten Grades, AV -Block dritter Grad oder Bradykardia (ventrikuläre Rate weniger als 50 Beats/Min).
• Ist schwanger oder stillen oder erwartet, dass Kinder innerhalb der projizierten Studie gegliedert werden, oder beginnend mit dem Screening -Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen.
• Erhielt innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung einen anderen Untersuchungsagenten.
• HIV-infizierte Teilnehmer mit einer Geschichte von Kaposis Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit.
• Vorgeschichte einer schweren Blutungsstörung, definiert als eine anhaltende angeborene oder erworbene Erkrankung, die zu einer erhöhten Blutungswahrscheinlichkeit führt.
• Hat psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen gekannt, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen des Versuchs beeinträchtigen würden.
• Hat eine allogene Gewebe-/Festkörpertransplantation durchgeführt. Hinweis: Patienten mit früherer allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder allogener Zelltherapie sind zulässig, vorausgesetzt, sie erfüllen die Auswaschzeit.