Nemtabrutinib og pembrolizumab for behandling av Richter-transformasjon, diffus stor B-celle lymfomundertype

Inkluderingskriterier:

• Pasienter med biopsi-bevist Richter-transformasjon, diffus stor B-celle lymfomundertype (RT-DLBCL) fra en antecedent eller samtidig diagnostisert kronisk lymfocytisk leukemi (CLL) og/eller liten lymfocytisk lymfom (SLL).
• Være ikke kvalifisert for frontlinje antracyklinbasert kjemoimmunoterapi (bestemt ved behandling av etterforsker) eller har klinisk bevis på sykdomsprogresjon etter tidligere behandling for RT-DLBCL.

• Deltakere som har bivirkninger (AE) på grunn av tidligere kreftbehandlinger, må ha kommet seg til ≤ klasse 1 eller baseline. Deltakere med endokrinrelaterte AE-er som blir behandlet tilstrekkelig med hormonerstatning eller deltakere som har ≤ grad 2 nevropati er kvalifisert.

  • Merk: Deltakere som har dvelende cytopenier fra tidligere kreftbehandling eller progressiv sykdom kan være kvalifisert etter skjønn av studiens hovedetterforsker (PI), forutsatt at de oppfyller alle andre studiekriterier.
• Har målbar sykdom som bestemt ved avbildning (ved positron-emisjonstomografi [PET] og/eller computertomografi [CT] -skanninger), immunohistokjemi og/eller flytcytometri, i henhold til Cheson-kriteriene.
• Ha evnen til å svelge og beholde oral medisiner.
• Alder 18 år og eldre på dagen for signering av informert samtykke.
• Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0-2.
• Vær fri for annen malignitet innen 2 år før påmelding (med unntak av CLL/SLL, lavrisiko og tidlig fase [T1-T2a-Gleason-score ≤ 6, og prostataspesifikk antigen [PSA] <10 ng/ml] prostatakreft, eller lokal hudkreft som har gjennomgått potensielt kurativ terapi).
• Absolutt nøytrofiltall: ≥ 500/ul (granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF] -støtte tillatt).
• Blodplater: ≥ 25 000/ul (transfusjonsstøtte tillatt).
• Hemoglobin: ≥ 7gm/dl (transfusjonsstøtte tillatt).
• Totalt bilirubin: ≤ 1,5 x øvre grense for normal (ULN) eller direkte bilirubin ≤ ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer> 1,5 x ULN.
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamisk-oksaloediketisk transaminase [SGOT])/Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamisk-pyruvisk transaminase [SGPT]): ≤ 2,5 x uln (≤ 5 x uln for deltakere med liver metastasas)
• Kreatinin clearance (CRCL): ≥ 30 ml/min (per Cockroft-Gault-ligning).
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) (protrombin [PT]/aktivert delvis tromboplastintid [APTT]): ≤ 1,5 x ULN, med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling, så lenge PT eller APTT er innenfor terapeutisk rekkevidde av tiltenkt bruk av antikoagulantia.

• Pasienter med historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon er potensielt kvalifisert (etter å ha konferert med PI) hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

  • Må ha en CD4+ T-celletall ≥ 350 celler/mm^3 og en HIV-viral belastning under det påvisbare nivået som per lokalt tilgjengelig testing på screeningstidspunktet
  • Det anbefales at deltakerne ikke må ha hatt noen AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene.
  • Deltakere på antiretroviral terapi (ART) må ha vært på et stabilt regime, uten endringer i medisiner eller dosemodifisering, i minst 4 uker før studieinngang (dag 1) og samtykker i å fortsette ART gjennom hele studien.
  • Kombinasjons-kunstregimet må ikke inneholde antiretrovirale medisiner som interagerer med CYP3A4-hemmere/indusere/underlag (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-de- og-drug-interactabable--fabiling/drug-de- og-drug-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-interactable-intrates. Deltakere som mottar kunst som er sterke CYP3A4 -indusere, er ikke kvalifisert til å bli inkludert i studien.
• Deltakere som er hepatitt B overflateantigen (HBSAG) positive er kvalifiserte hvis de har mottatt hepatitt B -virus (HBV) antiviral terapi i minst 4 uker og har ikke påvisbar HBV -viral belastning før randomisering.

Merk: Deltakerne bør forbli på anti-viral terapi gjennom studieinngrep og følge lokale retningslinjer for HBV anti-viral terapi etter fullføring av studieintervensjon. Hepatitt B-screeningtester, inkludert HBSAg og hepatitt B-kjerneantistoffer (anti-HBC), er nødvendige for alle deltakere.

• Deltakere med historie med hepatitt C-virus (HCV) -infeksjon er kvalifisert hvis HCV-viral belastning ikke kan påvises ved screening (deltakerne må ha fullført kurativ antiviral terapi minst 4 uker før den første administrasjonen av studiebehandlingen).
• En person med fertilpotensial må ha en negativ urin- eller serum graviditet innen 72 timer før han mottok den første dosen av studiemedisiner. Hvis urinprøven er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil det være nødvendig med en serum graviditetstest.
• Deltakere med barnebærende potensial må gå med på å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk steril eller avstå fra heterofil aktivitet i løpet av studien gjennom 6 måneder etter den siste dosen av studiemedisiner. Skulle en person med barnehovedpotensial bli gravid eller mistenke at de er gravide mens de eller partneren deres deltar i denne studien, bør de informere deres behandlende lege umiddelbart.
• Deltakeren må forstå undersøkelsesarten av denne studien og signere et uavhengig etisk komité/institusjonell gjennomgangsstyre godkjent skriftlig informert samtykkeskjema før de mottok noen studie -relatert prosedyre.

Eksklusjonskriterier:

• Har mottatt tidligere terapi med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PDL2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller samhemmende T-celle reseptor (f.eks. CTLA-4, OX40, CD137).
• Har fått tidligere systemisk antikreftbehandling innen 5 halveringstid fra siste dose (eller innen 30 dager for cellulær terapi eller undersøkelsesmidler, eller innen 100 dager etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon og uten noen grad ≥ 2 transplantat kontra vertssykdom) før påmelding.
• Har fått tidligere strålebehandling innen 2 uker etter studieinngrep eller strålingsrelaterte toksisiteter som krever kortikosteroider. Merk: To uker eller færre av palliativ strålebehandling for ikke-sentralt nervesystem (CNS) sykdom er tillatt. Den siste strålebehandlingsbehandlingen må ha blitt utført minst 7 dager før den første dosen av studieinngrep.
• Har fått en levende vaksine eller levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studieinngrep. Administrering av drepte eller messenger ribonukleinsyre (mRNA) vaksiner er tillatt.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (daglig dose som overstiger 10 mg prednisonekvivalent) eller noen annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedisinen.
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene.
• Har kjent aktive CNS -metastaser og/eller karsinomatøs hjernehinnebetennelse. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta, forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten bevis på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at gjentatt avbildning skal utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav til steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjonen. Har alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) til pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) til pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene bortsett fra erstatningsterapi (f.eks. Tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid tillatt).
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har aktuell pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har ikke tilstrekkelig kommet seg etter større operasjoner eller har pågående kirurgiske komplikasjoner.
• Har en historie eller aktuell bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller annen omstendighet som kan forvirre resultatene av studien, forstyrrer deltakerens deltakelse i full varighet av studien, slik at det ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens mening.
• Pasienter med patologisk bekreftet Hodgkin-lignende RT (RT-klassisk Hodgkins lymfom [CHL]).
• Estimert forventet levealder på <1 måned som bestemt av den behandlende etterforskeren.
• Ukontrollert aktiv sykdom inkludert, men ikke begrenset til hjertesvikt, ustabil iskemisk hjertesykdom, arytmi, psykiatrisk sykdom, akutt nyresvikt og andre forhold som med rimelighet kan forventes å begrense overholdelsen av studieprotokollen.
• Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAg-positiv og/eller påvisbar HBV deoksyribonukleinsyre [DNA]) og hepatitt C-virus (definert som anti-HCV AB-positiv og detekterbar HCV RNA) infeksjon.
• Korrigert QT -intervall (QTC) forlengelse (definert som en Fridericias korrigerte QT [QTCF]> 450 msek) eller andre signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inkludert andre grad atrioventrikulær (AV) blokk type II, tredje grads AV -blokk, eller bradycardiat (ventrisk rate mindre rate enn 50 slektgrad).
• Er gravid eller amming eller forventer å bli gravid eller far barn innenfor den anslåtte varigheten av studien, og starter med screeningbesøket gjennom 120 dager etter den siste dosen av prøvebehandling.
• Uvillige eller ikke i stand til å følge protokollkrav.
• Mottok noen annen etterforskningsagent innen 30 dager før påmelding.
• HIV-infiserte deltakere med en historie med Kaposis sarkom og/eller multisentrisk Castleman's sykdom.
• Historie med alvorlig blødningsforstyrrelse definert som en pågående medfødt eller ervervet tilstand som fører til økt sannsynlighet for blødning.
• Har kjent psykiatriske eller rusforstyrrelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Har hatt en allogent vev/fast organtransplantasjon. Merk: Pasienter med tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller allogen cellulær terapi er tillatt, forutsatt at de oppfyller de oppfyller utvaskingsperioden.