Nemtabrutinib e pembrolizumab per il trattamento della trasformazione di richter, diffuso sottotipo di linfoma a cellule a grandi dimensioni

Criteri di inclusione:

• Pazienti con trasformazione ricca di biopsia, sottotipo diffuso di linfoma a cellule B (RT-DLBCL) da una leucemia linfocitica cronica antecedente o diagnosticata contemporanea (CLL) e/o piccolo linfoma linfocitico (SLL).
• Essere non ammissibili per la chemioimmunoterapia a base di antraciclina in prima linea (determinato dal trattamento dello investigatore) o avere prove cliniche della progressione della malattia dopo qualsiasi trattamento precedente per RT-DLBCL.

• I partecipanti che hanno eventi avversi (eventi avversi) a causa delle precedenti terapie anticancro devono essersi recuperati a ≤ grado 1 o basale. I partecipanti con eventi avversi correlati endocrini che sono adeguatamente trattati con sostituzione ormonale o partecipanti che hanno una neuropatia di grado 2 sono ammissibili.

  • Nota: i partecipanti che hanno citopenie persistenti dalla precedente terapia anticancro o dalla malattia progressiva possono essere ammissibili a discrezione dello studio Principal Investigator (PI), a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di studio.
• Hanno una malattia misurabile determinata mediante imaging (mediante scansione tomografia a emissione di positroni [PET] e/o tomografia computerizzata [CT]), immunoistochimica e/o citometria a flusso, secondo i criteri Cheson.
• Avere la capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali.
• Età di 18 anni e più il giorno della firma del consenso informato.
• Avere uno stato di performance del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0-2.
• Sii libero da altre malignità entro 2 anni prima dell'iscrizione (ad eccezione di CLL/SLL, fase a basso rischio e precoce [punteggio T1-T2A-Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico [PSA] <10 ng/ml] carcinoma prostatico o carcinoma della pelle localizzato che ha sottoposto a terapia potenzialmente curativa).
• Conteggio assoluto dei neutrofili: ≥ 500/µl (fattore di stimolazione delle colonie di granulociti [G-CSF] Supporto consentito).
• Piastrine: ≥ 25.000/µl (supporto trasfusionale consentito).
• Emoglobina: ≥ 7Gm/dL (supporto trasfusionale consentito).
• Bilirubina totale: ≤ 1,5 x Limite superiore della bilirubina normale (ULN) o diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli totali di bilirubina> 1,5 x Uln.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammica-oxaloacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammica-piruvica sierica [SGPT]): ≤ 2,5 x Uln (≤ 5 x Uln per i partecipanti con metastasi lim).
• Clearance di creatinina (CRCL): ≥ 30 ml/min (per equazione di Cockroft-Gault).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) (protrombina [Pt]/tempo di tromboplastina parziale attivato [APTT]): ≤ 1,5 x ULN, a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante, a condizione che PT o APTT si trovi nel range terapeutico di uso previsto degli anticoagulanti.

• I pazienti con storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono potenzialmente ammissibili (dopo aver conferito con il PI) se soddisfano tutti i seguenti criteri:

  • Deve avere un conteggio delle cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/mm^3 e un carico virale dell'HIV al di sotto del livello rilevabile secondo i test disponibili localmente al momento dello screening
  • Si consiglia che i partecipanti non debbano aver avuto infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS negli ultimi 12 mesi.
  • I partecipanti alla terapia anti-retrovirale (ART) devono essere stati su un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o nella modifica della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso dello studio (giorno 1) e accettare di continuare l'arte durante lo studio.
  • Il regime artistico di combinazione non deve contenere farmaci antiretrovirali che interagiscono con inibitori/induttori/substrati del CYP3A4 (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-grug-interaction-substrates-inibitor>). I partecipanti che ricevono arte che sono forti induttori del CYP3A4 non possono essere inclusi nello studio.
• I partecipanti che sono antigene di superficie dell'epatite B (HBSAG) positivi sono ammissibili se hanno ricevuto la terapia antivirale del virus dell'epatite B (HBV) per almeno 4 settimane e hanno carico virale HBV non rilevabile prima della randomizzazione.

Nota: i partecipanti dovrebbero rimanere in terapia anti-virale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia anti-virale HBV dopo il completamento dell'intervento di studio. Per tutti i partecipanti sono richiesti test di screening dell'epatite B, tra cui HBSAG e anticorpi core di epatite B (anti-HBC).

• I partecipanti con storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) sono ammissibili se la carico virale di HCV non è rilevabile allo screening (i partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento dello studio).
• Una persona di potenziale di gravidanza deve avere un'urina negativa o una gravidanza sierica entro 72 ore prima di ricevere la prima dose di farmaci da studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà necessario un test di gravidanza sierico.
• I partecipanti al potenziale che portano il bambino devono concordare di utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale nel corso dello studio attraverso 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci da studio. Se una persona di potenziale grave per bambini rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre loro o il loro partner partecipa a questo studio, dovrebbero informare immediatamente il loro medico curante.
• Il partecipante deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un comitato etico indipendente/comitato di revisione istituzionale approvata dal modulo di consenso informato scritto prima di ricevere qualsiasi procedura relativa allo studio.

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto una terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PDL2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T (ad esempio, CTLA-4, OX40, CD137).
• Ha ricevuto una precedente terapia anti-cancro sistemica entro 5 emivite dell'ultima dose (o entro 30 giorni per la terapia cellulare o agenti studiati, o entro 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche ematopoietiche e senza alcun grado ≥ 2 innesto rispetto alla malattia ospite) prima dell'arruolamento.
• Ha ricevuto la radioterapia precedente entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento di studio o delle tossicità correlate alle radiazioni che richiedono corticosteroidi. Nota: sono consentite due settimane o meno della radioterapia palliativa per la malattia del sistema nervoso non centrale (SNC). L'ultimo trattamento in radioterapia deve essere stato eseguito almeno 7 giorni prima della prima dose di intervento di studio.
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino livellato dal vivo entro 30 giorni prima della prima dose di intervento di studio. È consentita la somministrazione di vaccini a base di acido ribonucleico ucciso o messaggero (mRNA).
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroideo sistemica cronica (dose giornaliera superiore a 10 mg di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di farmaco dello studio.
• Una malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni.
• Ha noto metastasi del SNC attive e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto dovrebbe essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza requisiti di trattamento degli steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose di intervento dello studio. Ha una grave ipersensibilità (≥ grado 3) a pembrolizumab e/o uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una grave ipersensibilità (≥ grado 3) a pembrolizumab e/o uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni tranne la terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o corticosteroide fisiologico consentito).
• Ha una storia di pneumonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che richiedeva steroidi o ha attuali pneumonite/malattia polmonare interstiziale.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Non si è adeguatamente recuperato da un intervento chirurgico grave o non ha complicazioni chirurgiche in corso.
• Ha una storia o una prova attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio o altre circostanze che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferiscono con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel miglior interesse del partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello investigatore del trattamento.
• Pazienti con RT simile a Hodgkin patologicamente confermato (linfoma di Hodgkin-Hodgkin [Chl]).
• Aspettativa di vita stimata di <1 mese determinata dall'investigatore del trattamento.
• Malattia attiva incontrollata, inclusi ma non limitati a insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica instabile, aritmia, malattia psichiatrica, insufficienza renale acuta e qualsiasi altra condizione che ci si aspetta ragionevolmente limitare il rispetto del protocollo di studio.
• L'epatite B concomitante (definita come acido deossiribonucleico HBV positivo e/o rilevabile HBV [DNA]) e virus dell'epatite C (definito come infezione da RNA HCV AB positivo e rilevabile anti-HCV.
• Il prolungamento del QT corretto (QTC) (definito come QT corretto di Fridericia [QTCF]> 450 msecs) o altre atroporie di elettrocardiogramma significativo (ECG) (ECG) atrioventricolare di secondo grado (AV) di tipo II, blocco AV di terzo grado o bradycardia (velocità ventricolo inferiore a 50 mins/min).
• È incinta o l'allattamento o l'allattamento al seno o si aspetta di concepire i bambini nella durata proiettata dello studio, a partire dalla visita di screening attraverso 120 giorni dopo l'ultima dose di trattamento di prova.
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo.
• Ha ricevuto qualsiasi altro agente investigativo entro 30 giorni prima dell'iscrizione.
• Partecipanti con infezione da HIV con una storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia di Castleman multicentrica.
• Storia di grave disturbo sanguinante definito come una condizione congenita o acquisita in corso che porta ad una maggiore probabilità di sanguinamento.
• Ha noto disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Ha avuto un trapianto di tessuto allogenico/organo solido. Nota: i pazienti con precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche o terapia cellulare allogenica sono consentiti, a condizione che soddisfino il periodo di lavaggio.