Nemtabrutinib и Pembrolizumab для лечения трансформации Рихтера, диффузно-большой B-клеточный подтип лимфомы лимфомы

Критерии включения:

• Пациенты с трансформацией Рихтера, проверенной на биопсии, диффузно-крупный B-клеточный подтип лимфомы (RT-DLBCL) из предшествующей или одновременно диагностированной хронической лимфоцитарной лейкозы (CLL) и/или небольшой лимфоцитарной лимфомы (SLL).
• Быть непригодными для фронтальной химиоиммунотерапии на основе антрациклина на основе антрациклина (определяется при лечении исследователя) или иметь клинические признаки прогрессирования заболевания после любого предварительного лечения RT-DLBCL.

• Участники, которые имеют неблагоприятные события (AES) из-за предыдущих противораковых методов лечения, должны были восстановиться до ≤ 1-го класса или базового уровня. Участники с эндокринными AES, которые адекватно лечат заменой гормонов, или участники, имеющие ≤ невропатию 2 степени, имеют право.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, которые имеют затянувшиеся цитопении из предыдущей противораковой терапии или прогрессирующего заболевания, могут иметь право по усмотрению главного исследователя исследования (PI), при условии, что они соответствуют всем другим критериям исследования.
• Имеют измеримое заболевание, как определено с помощью визуализации (по позитронно-эмиссионной томографии [ПЭТ] и/или компьютерной томографии [КТ]), иммуногистохимии и/или проточной цитометрии, согласно критериям Чесона.
• Иметь возможность глотать и сохранять пероральные лекарства.
• Возраст 18 лет и старше в день подписания информированного согласия.
• Иметь состояние восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
• Будьте свободны от других злокачественных новообразований в течение 2 лет до зачисления (за исключением CLL/SLL, низкого риска и ранней стадии [T1-T2A-GLESOSOSS ≤ 6, а также специфичный для простаты антиген [PSA] <10 нг/мл] рак предстательной железы или локализованный рак кожи, который обладает непредубежительной терапией).
• Абсолютное количество нейтрофилов: ≥ 500/мкл (допустимая поддержка кола-стимулирующих колах гранулоцитов [G-CSF]).
• Тромбоциты: ≥ 25 000/мкл (допускается поддержка переливания).
• Гемоглобин: ≥ 7 гм/дл (разрешенная поддержка переливания).
• Общий билирубин: ≤ 1,5 x Верхний предел нормального (ULN) или прямой билирубин ≤ ULN для участников с общим уровнем билирубина> 1,5 х ULN.
• Аспартат-аминотрансфераза (AST) (сывороточная глутамино-окскалоакусная трансаминаза [SGOT])/аланин аминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамино-пировическая трансаминазаза [SGPT]): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN для участников с метастазами печени).
• Креализация креатинина (CRCL): ≥ 30 мл/мин (на уравнение Cockroft-Gault).
• Международное нормализованное соотношение (INR) (протромбин [PT]/активированное частичное время тромбопластина [APTT]): ≤ 1,5 x ULN, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или APTT находится в рамках терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагалянтов.

• Пациенты с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) потенциально имеют право (после контакта с PI), если они соответствуют всем следующим критериям:

  • Должен иметь CD4+ T-клеточный счет ≥ 350 клеток/мм^3 и вирусная нагрузка ВИЧ ниже обнаруживаемого уровня в соответствии с локально доступным тестированием во время скрининга
  • Рекомендуется, чтобы участники не должны были иметь каких-либо оппортуальных инфекций, определяющих СПИД, в течение последних 12 месяцев.
  • Участники антиретровирусной терапии (АРТ) должны были находиться в стабильном режиме без изменений в лекарствах или модификации дозы, в течение как минимум 4 недель до начала исследования (день 1) и соглашаться продолжить АРТ на протяжении всего исследования.
  • Комбинированный режим искусства не должен содержать каких-либо антиретровирусных препаратов, которые взаимодействуют с ингибиторами/индукторами/субстратами CYP3A4 (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-prug-nterctions-table-substrates-inbortors-and-dracers>). Участники, получающие искусство, которые являются сильными индукторами CYP3A4, не имеют права быть включены в исследование.
• Участники, являющиеся положительными положительными положительными для гепатита В (HBSAG), имеют право, получают ли они антивирусную терапию вируса вируса гепатита В (HBV) в течение не менее 4 недель и имеют неопределяемую вирусную нагрузку HBV до рандомизации.

Примечание. Участники должны оставаться на антивирусной терапии на протяжении всего вмешательства в исследование и следовать местным руководящим принципам антивирусной терапии HBV после завершения вмешательства исследования. Скрининговые тесты гепатита B, в том числе HBSAG и ядро-антитела к гепатиту B (анти-HBC), необходимы для всех участников.

• Участники с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) имеют право, если вирусная нагрузка HCV не обнаруживается при скрининге (участники должны были завершить лечебную антивирусную терапию, по крайней мере, за 4 недели до первого введения лечения исследования).
• Человек с детородным потенциалом должен иметь отрицательную мочу или сыворотку беременности в течение 72 часов до получения первой дозы учебных лекарств. Если тест мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на сыворотку беременности.
• Участники детского потенциала должны согласиться использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение исследования через 6 месяцев после последней дозы учебного лечения. Если человек с детским потенциалом забеременеет или подозревает, что он беременен, пока они или его партнер участвуют в этом исследовании, он должен немедленно сообщить своему лечащему врачу.
• Участник должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать независимый комитет по этике/институциональный контрольный совет, утвержденную форму письменного информированного согласия до получения какой -либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерии исключения:

• Получил предварительную терапию с помощью анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PDL2 или агента, направленного на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX40, CD137).
• Получил предварительную системную противораковую терапию в пределах 5 периодов полураспада от последней дозы (или в течение 30 дней для клеточной терапии или исследуемых агентов или в течение 100 дней после аллогенной кровеопоэтической трансплантации стволовых клеток и без какого-либо уровня ≥ 2 трансплантата в зависимости от заболевания хозяина) до регистрации.
• Получил предварительную лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследования вмешательства или радиации, связанной с токсичностью, требующей кортикостероидов. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается две недели или меньше паллиативной лучевой терапии при заболевании нецентральной нервной системы (ЦНС). Последнее лечение лучевой терапии должно было быть выполнено как минимум за 7 дней до первой дозы учебного вмешательства.
• Получил живую вакцину или живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы учебного вмешательства. Допускается введение вакцины вакцины вакцины вакцины с убийственной или посланной рибонуклеиновой кислотой (мРНК).
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (ежедневная доза, превышающая 10 мг эквивалента преднизона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы изучаемого препарата.
• Известная дополнительная злокачественная опухоль, которая прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 2 лет.
• Имеет известные активные метастазы ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее лечившимися метастазами в мозге могут участвовать при условии, что они являются рентгенологически стабильными, то есть без доказательств прогрессирования в течение не менее 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна проводиться во время скрининга исследования), клинически стабильной и без требований лечения стероидами в течение как минимум за 14 дней до первой дозы исследования в области исследования. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 -го уровня) к пембролизумабу и/или любым его наполнителям.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 -го уровня) к пембролизумабу и/или любым его наполнителям.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения за последние 2 года, кроме заместительной терапии (например, разрешенные тироксин, инсулин или физиологический кортикостероид).
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, которое требовало стероидов или имеет текущий пневмонит/межстепенное заболевание легких.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Не был достаточным восстановлением после крупной операции или имеет продолжающиеся хирургические осложнения.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторной аномалии или других обстоятельств, которые могут затруднить результаты исследования, мешают участию участника в течение полной продолжительности исследования, так что не в интересах участника для участия, в мжении лечения исследователя.
• Пациенты с патологически подтвержденным Hodgkin-подобным RT (RT-Classical's Lymphoma Hodgkin [CHL]).
• Расчетная продолжительность продолжительности жизни <1 месяц, как определено лечебным исследователем.
• Неконтролируемые активные заболевания, включая, но не ограничиваясь сердечной недостаточностью, нестабильной ишемической болезнью сердца, аритмией, психиатрическим заболеванием, острой почечной недостаточностью и любыми другими условиями, которые, как ожидается, ограничивают соответствие протоколу исследования.
• Одновременное активное активное гепатит В (определяется как HBSAG-положительный и/или обнаруживаемая HBV-дезоксирибонуклеиновая кислота [ДНК]) и инфекция вируса гепатита С (определяется как положительная анти-HCV и обнаруживаемая HCV РНК).
• Скорректированный интервал QT (QTC) удлинение (определяется как скорректированный QT QT Fridicia [QTCF]> 450 мсек) или другие значимые аномалии электрокардиограммы (ЭКГ), включая атриовентрикулярные (AV) типа II, блок AV третьей степени или брадикардия (скорость вентрия менее 50 ударов/мин).
• Является ли беременная или грудное вскармливание или ожидает зачать или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с посещения скрининга через 120 дней после последней дозы испытательного лечения.
• Не желая или не могут следовать требованиям протокола.
• Получил любой другой исследовательский агент в течение 30 дней до зачисления.
• ВИЧ-инфицированные участники с историей саркомы Капоси и/или многоцентрической болезни Каслмана.
• История сильного кровотечения, определяемое как продолжающееся врожденное или приобретенное состояние, которое приводит к повышенной вероятности кровотечения.
• Знал психиатрические расстройства или злоупотребления психоактивными веществами, которые будут мешать сотрудничеству с требованиями испытания.
• Имел аллогенную ткань/трансплантацию твердого органа. Примечание: допускаются пациенты с предшествующей аллогенной гематопоэтической трансплантацией стволовых клеток или аллогенной клеточной терапией, при условии, что они встречаются, они соответствуют периоду вымывания.