Nemtabrutinib en pembrolizumab voor de behandeling van Richter-transformatie, diffuus grote B-cel lymfoom subtype

Inclusiecriteria:

• Patiënten met biopsie-bewezen richter-transformatie, diffuus groot B-cel lymfoom subtype (RT-DLBCL) van een antecedent of gelijktijdig gediagnosticeerde chronische lymfocytaire leukemie (CLL) en/of kleine lymfocytaire lymfoom (SLL).
• Niet in aanmerking komen voor frontlinie op anthracycline gebaseerde chemo-immunotherapie (bepaald door de behandeling van onderzoeker) of hebben klinisch bewijs van ziekteprogressie na een eerdere behandeling voor RT-DLBCL.

• Deelnemers met bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere anti-kankertherapieën moeten zijn hersteld tot ≤ graad 1 of basislijn. Deelnemers met endocrien-gerelateerde AE's die adequaat worden behandeld met hormoonvervanging of deelnemers met ≤ graad 2 neuropathie komen in aanmerking.

  • OPMERKING: Deelnemers die aanhoudende cytopenieën hebben van eerdere anti-kankertherapie of progressieve ziekte, kunnen in aanmerking komen naar het discretie van de Study Principal Investigator (PI), op voorwaarde dat ze aan alle andere studiecriteria voldoen.
• Hebben meetbare ziekte zoals bepaald door beeldvorming (door positron-emissietomografie [PET] en/of computertomografie [CT] scans), immunohistochemie en/of flowcytometrie, volgens de Cheson-criteria.
• Het vermogen hebben om orale medicatie te slikken en te behouden.
• Leeftijd van 18 jaar en ouder op de dag van het ondertekenen van geïnformeerde toestemming.
• Heb een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.
• Wees vrij van andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving (met uitzondering van CLL/SLL, laag risico en vroeg stadium [T1-T2A-gleason score ≤ 6, en prostaatspecifieke antigeen [PSA] <10 ng/ml] prostaatkanker of gelokaliseerde huidkanker die potentieel curatieve therapie heeft).
• Absolute neutrofielentelling: ≥ 500/µl (Granulocyt-kolonie-stimulerende factor [G-CSF] ondersteuning toegestaan).
• Bloedplaatjes: ≥ 25.000/µl (toegestane transfusiebestending).
• Hemoglobine: ≥ 7 g/dl (toegestane transfusie -ondersteuning).
• Totaal bilirubine: ≤ 1,5 x bovengrens van normale (uln) of directe bilirubine ≤ uln voor deelnemers met totale bilirubinespiegels> 1,5 x uln.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutamic-oxaloacetisch transaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutamic-pyruvisch transaminase [SGPT]): ≤ 2,5 x uln (≤ 5 x uln voor deelnemers met levermetastasen).
• Creatinine-klaring (CRCL): ≥ 30 ml/min (per cockroft-Gault-vergelijking).
• Internationale genormaliseerde verhouding (INR) (protrombine [PT]/geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd [APTT]): ≤ 1,5 x uln, tenzij de deelnemer anticoagulantietherapie ontvangt, zolang PT of APTT zich binnen therapeutisch bereik van beoogd gebruik van anticoagulantia bevindt.

• Patiënten met een geschiedenis van het menselijke immunodeficiëntievirus (HIV) -infectie komen potentieel in aanmerking (na overleg met de PI) als ze aan alle volgende criteria voldoen:

  • Moet een CD4+ T-cellen aantal ≥ 350 cellen/mm^3 hebben en een HIV-virale belasting onder het detecteerbare niveau volgens lokaal beschikbare testen op het moment van screening
  • Het wordt geadviseerd dat deelnemers de afgelopen 12 maanden geen aids-definiërende definiërende opportunistische infecties mogen hebben gehad.
  • Deelnemers aan anti-retrovirale therapie (ART) moeten een stabiel regime hebben gehad, zonder wijzigingen in geneesmiddelen of dosisaanpassing, gedurende ten minste 4 weken vóór de invoer van de studie (dag 1) en stemmen ermee in om de kunst tijdens het onderzoek voort te zetten.
  • The combination ART regimen must not contain any antiretroviral medications that interact with CYP3A4 inhibitors/inducers/substrates (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers>). Deelnemers die kunst ontvangen die sterke CYP3A4 -inductoren zijn, komen niet in aanmerking om in het onderzoek te worden opgenomen.
• Deelnemers die hepatitis B -oppervlakte -antigeen (HBSAG) positief zijn, komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 4 weken een hepatitis B -virus (HBV) antivirale therapie hebben ontvangen en vóór randomisatie niet -detecteerbare HBV -virale belasting hebben.

OPMERKING: Deelnemers moeten tijdens de onderzoeksinterventie antivirale therapie blijven en de lokale richtlijnen volgen voor HBV-antivirale therapie na de voltooiing van de onderzoeksinterventie. Hepatitis B-screeningstests, waaronder HBsAg en hepatitis B-kernantilichamen (anti-HBC), zijn vereist voor alle deelnemers.

• Deelnemers met een geschiedenis van hepatitis C-virus (HCV) -infectie komen in aanmerking als HCV-virale belasting niet detecteerbaar is bij screening (deelnemers moeten de curatieve antivirale therapie ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de studiebehandeling hebben voltooid).
• Een persoon met een vruchtbare potentieel moet binnen 72 uur een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben voordat hij de eerste dosis studiemedicatie ontvangt. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Deelnemers aan het potentieel voor het betrekken van het kind moeten ermee instemmen 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit voor het verloop van de studie gedurende 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Mocht een persoon van een kinderdragend potentieel zwanger worden of vermoeden dat hij zwanger is terwijl zij of hun partner aan dit onderzoek deelnemen, dan moeten ze hun behandelend arts onmiddellijk informeren.
• Deelnemer moet het onderzoeks karakter van deze studie begrijpen en een onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad ondertekenen, goedgekeurd schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier voordat een onderzoek gerelateerde procedure ontvangt.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft eerdere therapie ontvangen met een anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PDL2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX40, CD137).
• Heeft eerdere systemische anti-kankertherapie ontvangen binnen 5 halfwaardetijd van de laatste dosis (of binnen 30 dagen voor cellulaire therapie of onderzoeksmiddelen, of binnen 100 dagen na allogene hematopoietische stamceltransplantatie en zonder graad ≥ 2 transplantaat versus gastheerziekte) voorafgaand aan de inschrijving.
• Heeft eerdere radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na het begin van studieinterventie of bestraling gerelateerde toxiciteiten die corticosteroïden vereisen. OPMERKING: Twee weken of minder palliatieve radiotherapie voor niet-centraal zenuwstelsel (CNS) is toegestaan. De laatste behandeling met radiotherapie moet ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis studieinterventie zijn uitgevoerd.
• Heeft een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksinterventie. Toediening van gedood of messenger ribonucleïnezuur (mRNA) vaccins is toegestaan.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische steroïde therapie (dagelijkse dosis van meer dan 10 mg prednison equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn.
• Bekende aanvullende maligniteit die vordert of de afgelopen 2 jaar actieve behandeling vereist.
• Heeft actieve CNS -metastasen en/of carcinomateuze meningitis gekend. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening), klinisch stabiel en zonder vereiste van steroïde behandeling gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studie -interventie. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ graad 3) tot pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ graad 3) tot pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
• Heeft actieve auto -immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling heeft vereiste, behalve vervangingstherapie (bijv. Thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïde toegestaan).
• Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte die steroïden vereiste of huidige pneumonitis/interstitiële longziekte heeft.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Is niet voldoende hersteld van een grote operatie of heeft voortdurende chirurgische complicaties.
• Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheden die de resultaten van de studie kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek, zodat het niet is dat het niet is om deel te nemen aan de behandeling van de behandelaar.
• Patiënten met pathologisch bevestigde Hodgkin-achtige RT (RT-Classical Hodgkin's lymfoom [CHL]).
• Geschatte levensverwachting van <1 maand zoals bepaald door de behandelingsonderzoeker.
• Ongecontroleerde actieve ziekte, inclusief maar niet beperkt tot hartfalen, onstabiele ischemische hartziekte, aritmie, psychiatrische ziekte, acuut nierfalen en andere aandoeningen waarvan redelijkerwijs wordt verwacht dat ze de naleving van het studieprotocol beperken.
• Gelijktijdige actieve hepatitis B (gedefinieerd als HBSAG-positief en/of detecteerbaar HBV deoxyribonucleïnezuur [DNA]) en hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV AB-positieve en detecteerbare HCV-RNA) -infectie.
• Gecorrigeerd QT -interval (QTC) verlenging (gedefinieerd als een gecorrigeerde QT [QTCF]> 450 msecs) van een Fridericia of andere significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen inclusief tweedegraads atrioventriculaire (AV) bloktype Type II, derde graad AV -blok, of bradycardia (ventriculaire snelheid minder dan 50 beats/min).
• Is zwanger of borstvoeding of verwachten zwanger te worden of vader kinderen binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningbezoek gedurende 120 dagen na de laatste dosis proefbehandeling.
• Ongewenst of niet in staat om de protocolvereisten te volgen.
• Ontving elke andere onderzoeksagent binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving.
• HIV-geïnfecteerde deelnemers met een geschiedenis van Kaposi's sarcoom- en/of multicentrische Castleman's ziekte.
• Geschiedenis van ernstige bloedingsstoornis gedefinieerd als een voortdurende aangeboren of verworven aandoening die leidt tot een verhoogde kans op bloedingen.
• Heeft psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Heeft een allogene weefsel/vaste orgeltransplantatie gehad. OPMERKING: Patiënten met eerdere allogene hematopoietische stamceltransplantatie of allogene cellulaire therapie zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze voldoen aan de uitspoelingsperiode.