Nemtabrutinib och pembrolizumab för behandling av Richter-transformation, diffus stort B-celllymfomundertyp

Inkluderingskriterier:

• Patienter med biopsi-beprövad Richter-transformation, diffus stor B-celllymfomundertyp (RT-DLBCL) från ett antecedent eller samtidigt diagnostiserat kronisk lymfocytisk leukemi (CLL) och/eller liten lymfocytisk lymfom (SLL).
• Var inte kvalificerad för frontlinje-antracyklinbaserad kemoimmunoterapi (bestämd genom att behandla utredare) eller ha kliniska bevis på sjukdomsprogression efter någon tidigare behandling för RT-DLBCL.

• Deltagare som har biverkningar (AE) på grund av tidigare anti-cancerterapier måste ha återhämtat sig till ≤ klass 1 eller baslinje. Deltagare med endokrinrelaterade AE: er som behandlas tillräckligt med hormonersättning eller deltagare som har ≤ grad 2 neuropati är berättigade.

  • Obs: Deltagare som har kvarvarande cytopenier från tidigare anti-cancerterapi eller progressiv sjukdom kan vara berättigade efter studiens huvudutredare (PI), förutsatt att de uppfyller alla andra studiekriterier.
• Har mätbar sjukdom som bestäms genom avbildning (genom positron-emission-tomografi [PET] och/eller datortomografi [CT] skanningar), immunohistokemi och/eller flödescytometri, enligt Cheson-kriterierna.
• Har förmågan att svälja och behålla oral medicinering.
• Ålder 18 år och äldre på dagen för undertecknande informerat samtycke.
• Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2.
• Var fri från annan malignitet inom två år före inskrivningen (med undantag för CLL/SLL, lågrisk och tidigt stadium [T1-T2A-Gleason-poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen [PSA] <10 ng/ml] prostatacancer eller lokal hudcancer som har genomgått potentiellt kurativ terapi).
• Absolut neutrofilantal: ≥ 500/ul (granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] stöd tillåtet).
• Trombocyter: ≥ 25 000/ul (tillåtet transfusionsstöd).
• Hemoglobin: ≥ 7GM/DL (transfusionsstöd tillåtet).
• Total bilirubin: ≤ 1,5 x övre gräns för normal (Uln) eller direkt bilirubin ≤ uln för deltagare med totala bilirubinnivåer> 1,5 x uln.
• Aspartataminotransferas (AST) (serum glutamik-oxaloättiketiskt transaminas [SGOT])/alanin aminotransferas (alt) (serum glutamic-pyruvic transaminas [sgpt]): ≤ 2,5 x uln (≤ 5 x uln för deltagare med livsmetastas).
• Creatinine clearance (CRCL): ≥ 30 ml/min (per cockroft-gault-ekvation).
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) (protrombin [PT]/aktiverad partiell tromboplastintid [APTT]): ≤ 1,5 x uln, såvida inte deltagaren får antikoagulantbehandling, så länge Pt eller APTT är inom terapeutiskt intervall av avsedd användning av antikoagulant.

• Patienter med historia av humant immunbristvirus (HIV) -infektion är potentiellt berättigade (efter att ha konferensat med PI) om de uppfyller alla följande kriterier:

  • Måste ha ett CD4+ T-cellantal ≥ 350 celler/mm^3 och en HIV-viral belastning under den detekterbara nivån enligt lokalt tillgänglig testning vid screening
  • Det rekommenderas att deltagarna inte får ha haft några AIDS-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna.
  • Deltagare på anti-retroviral terapi (ART) måste ha varit på en stabil behandling, utan förändringar i läkemedel eller dosmodifiering, i minst fyra veckor före studieinträde (dag 1) och går med på att fortsätta konst under hela studien.
  • Kombinationskonstregimen får inte innehålla några antiretrovirala mediciner som interagerar med CYP3A4-hämmare/inducerare/substrat (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-abeling/drug-velopment-and-drug-interactions-tabel-substrates-thibiters-and-ducerse-tucers. Deltagare som får konst som är starka CYP3A4 -inducerare är inte berättigade att inkluderas i studien.
• Deltagare som är Hepatitis B -ytantigen (HBSAG) positiva är berättigade om de har fått hepatit B -virus (HBV) antiviral terapi i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV -viral belastning före randomisering.

Obs: Deltagarna bör förbli på anti-viral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV anti-viral terapi efter avslutad studieintervention. Hepatit B-screeningtester, inklusive HBSAG och hepatit B-kärnantikroppar (anti-HBC), krävs för alla deltagare.

• Deltagare med historia av hepatit C-virus (HCV) -infektion är berättigade om HCV-viral belastning är oupptäckbar vid screening (deltagarna måste ha slutfört botande antiviral terapi minst fyra veckor före den första administrationen av studiebehandlingen).
• En person med barnfödelsepotential måste ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar före den första dosen av studiemedicinering. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt krävs ett serumgraviditetstest.
• Deltagare med barnbärande potential måste gå med på att använda två metoder för födelsekontroll eller vara kirurgiskt sterila eller avstå från heteroseksuell aktivitet under studien genom 6 månader efter den sista dosen av studiemedicinering. Om en person med barnbärande potential blir gravid eller misstänker att de är gravida medan de eller deras partner deltar i denna studie, bör de informera sin behandlande läkare omedelbart.
• Deltagaren måste förstå utredningens karaktär i denna studie och underteckna en oberoende etisk kommitté/institutionell granskningsstyrelse godkänd skriftligt informerat samtyckesformulär innan det fick någon studierelaterad förfarande.

Uteslutningskriterier:

• Har fått tidigare terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PDL2-medel eller med ett medel riktat till en annan stimulerande eller saminhiberande T-cellreceptor (t.ex. CTLA-4, OX40, CD137).
• Har fått tidigare systemisk anti-cancerterapi inom 5 halveringstid från den sista dosen (eller inom 30 dagar för cellulär terapi eller undersökande medel, eller inom 100 dagar efter allogen hematopoietisk stamcelltransplantation och utan någon grad ≥ 2 transplantat kontra värdsjukdom) före registrering.
• Har fått tidigare strålbehandling inom två veckor efter början av studieintervention eller strålning relaterade toxiciteter som kräver kortikosteroider. OBS: Två veckor eller färre av palliativ strålbehandling för icke-centralt nervsystem (CNS) är tillåtet. Den sista strålbehandlingen måste ha utförts minst sju dagar före den första dosen av studieintervention.
• Har fått ett levande vaccin eller levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieinterventionen. Administrering av dödade eller messenger ribonukleinsyra (mRNA) vacciner är tillåtna.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidterapi (daglig dos som överstiger 10 mg prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedel.
• Känd ytterligare malignitet som utvecklas eller har krävt aktiv behandling under de senaste två åren.
• Har känt aktiva CNS -metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, dvs utan bevis på progression i minst 4 veckor genom upprepad avbildning (notera att den upprepade avbildningen bör utföras under studieundersökning), kliniskt stabilt och utan krav på steroidbehandling under minst 14 dagar före första dosen av studieintervall. Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) till pembrolizumab och/eller någon av dess hjälpämnen.
• Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) till pembrolizumab och/eller någon av dess hjälpämnen.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste två åren utom ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid tillåten).
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har inte tillräckligt återhämtat sig från större kirurgi eller har pågående kirurgiska komplikationer.
• Har en historia eller aktuellt bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i deltagarnas bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens åsikt.
• Patienter med patologiskt bekräftat Hodgkin-liknande RT (RT-klassisk Hodgkins lymfom [CHL]).
• Uppskattad livslängd på <1 månad som bestäms av den behandlande utredaren.
• Okontrollerad aktiv sjukdom inklusive men inte begränsad till hjärtsvikt, instabil ischemisk hjärtsjukdom, arytmi, psykiatrisk sjukdom, akut njursvikt och andra tillstånd som rimligen skulle förväntas begränsa efterlevnaden av studieprotokollet.
• Samtidig aktiv hepatit B (definierad som HBSAG-positiv och/eller detekterbar HBV deoxyribonukleinsyra [DNA]) och hepatit C-virus (definierat som anti-HCV AB-positiv och detekterbar HCV RNA) infektion.
• Korrigerat QT -intervall (QTC) förlängning (definierad som en Fridericia korrigerade QT [QTCF]> 450 msek) eller annat betydande elektrokardiogram (EKG) avvikelser inklusive andra gradens atrioventrikulära (AV) blocktyp II, tredje grad AV -block, eller Bradycardia (ventilulära hastighet mindre än 50 -trådar/min).
• Är gravid eller amning eller förväntar sig att bli gravid eller farbarn inom studiens beräknade varaktighet, med början med screeningbesöket under 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandling.
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollkraven.
• Fick någon annan utredningsagent inom 30 dagar före registreringen.
• HIV-infekterade deltagare med en historia av Kaposis sarkom och/eller multicentriska Castleman's sjukdom.
• Historia med svår blödningsstörning definierad som ett pågående medfödd eller förvärvat tillstånd som leder till en ökad sannolikhet för blödning.
• Har känt psykiatriska eller missbruksstörningar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Har haft en allogen vävnad/fast organtransplantation. Obs: Patienter med tidigare allogen hematopoietisk stamcelltransplantation eller allogen cellulär terapi är tillåtna, förutsatt att de möter de möter tvättperioden.