Nemtabrutinib og pembrolizumab til behandling af Richter-transformation, diffus stort B-celle lymfom subtype

Inkluderingskriterier:

• Patienter med biopsi-beviset Richter-transformation, diffus stort B-celle lymfom subtype (RT-DLBCL) fra et antecedent eller samtidig diagnosticeret kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) og/eller lille lymfocytisk lymfom (SLL).
• Vær ikke berettiget til frontlinie-anthracyclin-baseret kemoimmunoterapi (bestemt ved behandling af efterforsker) eller har klinisk bevis for sygdomsprogression efter enhver forudgående behandling af RT-DLBCL.

• Deltagere, der har bivirkninger (AES) på grund af tidligere anticancerterapier, skal være kommet sig til ≤ grad 1 eller baseline. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er, der er tilstrækkeligt behandlet med hormonerstatning eller deltagere, der har ≤ grad 2-neuropati, er berettigede.

  • Bemærk: Deltagere, der har dvælende cytopenier fra tidligere anticancerterapi eller progressiv sygdom, kan være berettiget til skønsbeføjelsesprincippet (PI), forudsat at de opfylder alle andre undersøgelseskriterier.
• Har målbar sygdom som bestemt ved billeddannelse (ved positron-emissionstomografi [PET] og/eller computertomografi [CT] -scanninger), immunohistokemi og/eller flowcytometri i henhold til Cheson-kriterierne.
• Har evnen til at sluge og bevare oral medicin.
• Alder 18 år og ældre på dagen for underskrivelsen af ​​informeret samtykke.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ydelsesstatus på 0-2.
• Vær fri for anden malignitet inden for 2 år før tilmeldingen (med undtagelse af CLL/SLL, lavrisiko og tidligt fase [T1-T2A-Gleason score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen [PSA] <10 ng/ml] prostatacancer eller lokaliseret hudkræft, der har undergrænset potentielt kurativt terapi).
• Absolut neutrofiltælling: ≥ 500/µl (granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] understøttelse tilladt).
• Blodplader: ≥ 25.000/µl (tilladt transfusionsstøtte).
• Hemoglobin: ≥ 7 gm/dl (tilladt transfusionsstøtte).
• Total Bilirubin: ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med samlede bilirubinniveauer> 1,5 x Uln.
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamisk oxaloedisk transaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serum glutamisk-pyruvisk transaminase [SGPT]): ≤ 2,5 x uln (≤ 5 x uln for deltagere med levermetastases).
• Kreatinin clearance (CRCL): ≥ 30 ml/min (pr. Cockroft-gault ligning).
• International normaliseret forhold (INR) (protrombin [PT]/aktiveret delvis thromboplastin -tid [APTT]): ≤ 1,5 x Uln, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller APTT er inden for terapeutisk række tilsigtet anvendelse af antikoagulantia.

• Patienter med historie med human immundefektvirus (HIV) infektion er potentielt berettigede (efter at have konfereret med PI), hvis de opfylder alle følgende kriterier:

  • Skal have en CD4+ T-celletælling ≥ 350 celler/mm^3 og en HIV-viral belastning under det på detekterbare niveau i henhold til lokalt tilgængelig test på screeningstidspunktet
  • Det anbefales, at deltagerne ikke må have haft nogen AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de sidste 12 måneder.
  • Deltagere på anti-retroviral terapi (ART) må have været på et stabilt regime uden ændringer i medikamenter eller dosismodifikation i mindst 4 uger før studieindgangen (dag 1) og accepterer at fortsætte kunsten i hele undersøgelsen.
  • Kombinationskunstregimen må ikke indeholde nogen antiretrovirale medikamenter, der interagerer med CYP3A4-hæmmere/inducerer/substrater (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-aNabeling/Drug-Development-Ang-gug-Interactions-table-substrates-inhibitor-and-inducer>). Deltagere, der modtager ART, der er stærke CYP3A4 -inducere, er ikke berettigede til at blive inkluderet i undersøgelsen.
• Deltagere, der er hepatitis B -overfladeantigen (HBsAg) positiv, er berettigede, hvis de har modtaget hepatitis B -virus (HBV) antiviral terapi i mindst 4 uger og har ikke -påviselig HBV -viral belastning før randomisering.

Bemærk: Deltagerne skal forblive på anti-viral terapi under hele undersøgelsesintervention og følge lokale retningslinjer for HBV-antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen. Hepatitis B-screeningstest, herunder HBsAg og Hepatitis B-kerneantistoffer (anti-HBC), er påkrævet for alle deltagere.

• Deltagere med History of Hepatitis C-virus (HCV) -infektion er berettigede, hvis HCV-viral belastning ikke kan påvises ved screening (deltagerne skal have afsluttet helbredende antiviral terapi mindst 4 uger før den første administration af undersøgelsesbehandlingen).
• En person med fødedygtige potentiale skal have en negativ urin- eller serum graviditet inden for 72 timer før de modtager den første dosis af studiemedicin. Hvis urinprøven er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, kræves en serum graviditetstest.
• Deltagere med børnebærende potentiale skal være enige om at bruge 2 metoder til fødselsbekæmpelse eller være kirurgisk sterile eller undlade at holde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste dosis af studiemedicin. Hvis en person med børnebærende potentiale bliver gravid eller mistænker, at de er gravide, mens de eller deres partner deltager i denne undersøgelse, skal de straks informere deres behandlende læge.
• Deltageren skal forstå undersøgelsesforsøgets undersøgelsesgarakter og underskrive et uafhængigt etisk udvalg/institutionel gennemgangsbestyrelse godkendt skriftlig informeret samtykkeformular inden modtagelse af nogen undersøgelsesrelateret procedure.

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget forudgående terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PDL2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-celle-receptor (f.eks. CTLA-4, OX40, CD137).
• Har modtaget tidligere systemisk anticancerterapi inden for 5 halveringstider fra sidste dosis (eller inden for 30 dage for cellulær terapi eller undersøgelsesmidler eller inden for 100 dage efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation og uden nogen grad ≥ 2 transplantat versus værtssygdom) før tilmelding.
• Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter start af studieintervention eller strålingsrelaterede toksiciteter, der kræver kortikosteroider. Bemærk: To uger eller færre af palliativ strålebehandling til ikke-centralt nervesystem (CNS) sygdom er tilladt. Den sidste strålebehandlingsbehandling skal være blevet udført mindst 7 dage før den første dosis af studieintervention.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende dæmpet vaccine inden for 30 dage før den første dosis af studieintervention. Administration af dræbte eller messenger ribonukleinsyre (mRNA) vacciner er tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (daglig dosis, der overstiger 10 mg prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de sidste 2 år.
• Har kendt aktive CNS -metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden bevis for progression i mindst 4 uger ved gentagelse af billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabil og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage inden den første dosis af undersøgelsesintervention. Har alvorlig overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab og/eller nogen af ​​dens excipienser.
• Har alvorlig overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab og/eller nogen af ​​dens excipienser.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år undtagen erstatningsterapi (f.eks. Thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid tilladt).
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Er ikke tilstrækkeligt genvundet efter større kirurgi eller har løbende kirurgiske komplikationer.
• Har en historie eller et aktuelt bevis på nogen tilstand, terapi eller laboratorieaf abnormitet eller anden omstændighed, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrrer deltagerens deltagelse for den fulde varighed af undersøgelsen, således at det ikke er i deltagerens bedste interesse for at deltage, i mening om behandlende efterforsker.
• Patienter med patologisk bekræftet Hodgkin-lignende RT (RT-klassisk Hodgkins lymfom [CHL]).
• Estimeret forventet levealder på <1 måned som bestemt af den behandlende efterforsker.
• Ukontrolleret aktiv sygdom, herunder, men ikke begrænset til hjertesvigt, ustabil iskæmisk hjertesygdom, arytmi, psykiatrisk sygdom, akut nyresvigt og alle andre tilstande, der med rimelighed forventes at begrænse overholdelsen af ​​undersøgelsesprotokollen.
• Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg-positiv og/eller detekterbar HBV-deoxyribonukleinsyre [DNA]) og hepatitis C-virus (defineret som anti-HCV AB-positiv og detekterbar HCV RNA) infektion.
• Korrigeret QT -interval (QTC) forlængelse (defineret som en fridericias korrigerede QT [QTCF]> 450 mseks) eller andet signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive anden grad atrioventrikulær (AV) blok type II, tredje grad AV -blok eller bradycardia (ventilisk sats, der er mindre end 50 beats/Min).
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller far børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget gennem 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.
• Uvillig eller ikke i stand til at følge protokolkrav.
• Modtaget ethvert andet undersøgelsesagent inden for 30 dage før tilmeldingen.
• HIV-inficerede deltagere med en historie med Kaposis sarkom og/eller multicentriske Castleman's sygdom.
• Historie om alvorlig blødningsforstyrrelse defineret som en løbende medfødt eller erhvervet tilstand, der fører til en øget sandsynlighed for blødning.
• Har kendt psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i retssagen.
• Har haft en allogen væv/fast organtransplantation. Bemærk: Patienter med tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller allogen cellulær terapi er tilladt, forudsat at de møder udvaskningsperioden.