Nemtabrutinibe e pembrolizumab para o tratamento da transformação Richter, subtipo de linfoma de células B grandes difusas

Critérios de inclusão:

• Pacientes com transformação Richter comprovada por biópsia, difuso de grande subtipo de linfoma de células B (RT-DLBCL) de um antecedente ou simultaneamente diagnosticada leucemia linfocítica crônica (CLL) e/ou pequeno linfoma linfocítico (SLL).
• Seja inelegível para a quimioimunoterapia baseada em antraciclina da linha de frente (determinada pelo tratamento do investigador) ou tenha evidências clínicas de progressão da doença após qualquer tratamento prévio para RT-dlbCl.

• Os participantes que têm eventos adversos (EAs) devido a terapias anticâncer anteriores devem ter se recuperado para ≤ grau 1 ou linha de base. Os participantes com EAs relacionados à endócrina que são tratados adequadamente com reposição hormonal ou participantes que têm ≤ neuropatia de grau 2 são elegíveis.

  • Nota: Os participantes que têm citopenias remanescentes da terapia anticâncer anterior ou doenças progressistas podem ser elegíveis a critério do investigador principal do estudo (PI), desde que atendam a todos os outros critérios de estudo.
• Possuem doença mensurável, conforme determinado pela imagem (por tomografia por emissão de pósitrons [PET] e/ou tomografia computadorizada [TC]), imuno-histoquímica e/ou citometria de fluxo, conforme os critérios de Cheson.
• Tem a capacidade de engolir e reter medicação oral.
• Idade 18 anos ou mais no dia da assinatura de consentimento informado.
• Tenha um status de desempenho do Grupo de Oncologia da Cooperativa Oriental (ECOG) de 0-2.
• Fique livre de outras malignidades dentro de 2 anos antes da inscrição (com exceção do CLL/SLL, de baixo risco e estágio inicial [T1-T2A-Gleason Score ≤ 6 e antígeno específico da próstata [PSA] <10 ng/ml] câncer de próstata, ou câncer de pele localizado que sofreu uma terapia potencialmente curativa).
• Contagem absoluta de neutrófilos: ≥ 500/µl (suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF] permitido).
• Plaquetas: ≥ 25.000/µl (suporte de transfusão permitido).
• Hemoglobina: ≥ 7gm/dL (suporte de transfusão permitido).
• Bilirrubina total: ≤ 1,5 x Limite superior de bilirrubina normal (ULN) ou direto ≤ ULN para participantes com níveis totais de bilirrubina> 1,5 x ULN.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica-piruvica sérica [SGPT]): ≤ 2,5 x Uln (≤ 5 X Uln para participantes com lenha
• Correção da creatinina (CRCL): ≥ 30 ml/min (por equação de Cockroft-Gault).
• Razão Normalizada Internacional (INR) (Protrombin [PT]/tempo de tromboplastina parcial ativado [APTT]): ≤ 1,5 x ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que a PT ou APTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são potencialmente elegíveis (depois de conferir com o PI) se atender a todos os seguintes critérios:

  • Deve ter uma contagem de células T CD4+ ≥ 350 células/mm^3 e uma carga viral do HIV abaixo do nível detectável, conforme os testes disponíveis localmente no momento da triagem
  • É aconselhável que os participantes não tenham tido infecções oportunistas definidas pela Aids nos últimos 12 meses.
  • Os participantes da terapia anti-retroviral (TARV) devem estar em um regime estável, sem alterações nos medicamentos ou modificação da dose, por pelo menos 4 semanas antes da entrada do estudo (dia 1) e concordam em continuar a arte durante todo o estudo.
  • O regime de arte combinado não deve conter medicamentos anti-retrovirais que interagem com inibidores/indutores/indutratos do CYP3A4 (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-develdment-and-drug----mentcha-tstri--interrações Os participantes que recebem arte que são fortes indutores do CYP3A4 não são elegíveis para serem incluídos no estudo.
• Os participantes que são positivos para o antígeno da superfície da hepatite B (HBSAG) são elegíveis se tiveram terapia antiviral do vírus da hepatite B (HBV) por pelo menos 4 semanas e têm carga viral indetectável do HBV antes da randomização.

Nota: Os participantes devem permanecer na terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para a terapia antiviral do HBV após a conclusão da intervenção do estudo. Os testes de triagem da hepatite B, incluindo anticorpos HBSAG e Hepatite B (anti-HBC), são necessários para todos os participantes.

• Os participantes com história da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis se a carga viral do HCV for indetectável na triagem (os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo).
• Uma pessoa de potencial de gravidez deve ter uma urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose de medicamento em estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Os participantes do potencial de porte da criança devem concordar em usar 2 métodos de controle de natalidade ou serem cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual para o curso do estudo até 6 meses após a última dose de medicamento do estudo. Se uma pessoa de potencial de crianças engravidar ou suspeitar estar grávida enquanto eles ou seu parceiro estão participando deste estudo, eles devem informar o médico imediatamente.
• O participante deve entender a natureza de investigação deste estudo e assinar um Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional aprovou o formulário de consentimento informado por escrito antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critérios de exclusão:

• Recebeu terapia prévia com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PDL2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX40, CD137).
• Recebeu terapia anticâncer sistêmica prévia dentro de 5 meias-vidas da última dose (ou dentro de 30 dias para terapia celular ou agentes de investigação, ou dentro de 100 dias após o transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas e sem grau ≥ 2 doenças de enxerto versus hospedeiro) antes da inscrição.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas após o início da intervenção do estudo ou toxicidades relacionadas à radiação que exigem corticosteróides. Nota: Duas semanas ou menos radioterapia paliativa para doença do sistema nervoso não central (SNC) é permitido. O último tratamento de radioterapia deve ter sido realizado pelo menos 7 dias antes da primeira dose de intervenção do estudo.
• Recebeu uma vacina ao vivo ou vacina com atenuação ao vivo dentro de 30 dias antes da primeira dose de intervenção do estudo. A administração de vacinas de ácido ribonucleico morto ou mensageiro (mRNA) é permitido.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica de esteróides (dose diária superior a 10 mg de equivalente a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo.
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos.
• Conhecem metástases ativas do SNC e/ou meningite carcinomatosa. Os participantes com metástases cerebrais tratadas anteriormente podem participar, desde que sejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida (observe que a imagem de repetição deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem a exigência de tratamento com esteróides pelo menos 14 dias antes da primeira dose de estudo. Possui hipersensibilidade grave (≥ grau 3) ao pembrolizumab e/ou qualquer um de seus excipientes.
• Possui hipersensibilidade grave (≥ grau 3) ao pembrolizumab e/ou qualquer um de seus excipientes.
• Possui doença auto -imune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, exceto terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteróide fisiológico permitidos).
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que exigiu esteróides ou possui pneumonite atual/doença pulmonar intersticial.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Não se recuperou adequadamente de uma grande cirurgia ou tem complicações cirúrgicas em andamento.
• Possui um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interfere na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não é do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador de tratamento.
• Pacientes com RT do tipo Hodgkin confirmados por patologicamente (linfoma de Hodgkin de RT [CHL]).
• Expectativa de vida estimada <1 mês, conforme determinado pelo investigador de tratamento.
• Doença ativa não controlada, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca, doenças cardíacas isquêmicas instáveis, arritmia, doença psiquiátrica, insuficiência renal aguda e quaisquer outras condições que razoavelmente se espera que limitassem a conformidade com o protocolo do estudo.
• A hepatite B ativa simultânea (definida como HbsAg positiva e/ou detectável HBV desoxirribonucleic ácido [DNA]) e vírus da hepatite C (definida como infecção por anti-HCV AB positiva e detectável RNA HCV).
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTC) (definido como QT corrigido de uma Fridericia [qtcf]> 450 ms) ou outro eletrocardiograma significativo (ECG) anormalidades, incluindo o bloco atrioventricular de segundo grau (AV), o bloco de terceiro grau, ou o bloco de bradicardia (taxa ventricular menos de 50 (AV) do tipo II, o bloqueio de bradicardia (AV).
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou filhos fadrantes dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose de tratamento de estudo.
• Não querer ou não conseguir seguir os requisitos de protocolo.
• Recebeu qualquer outro agente de investigação dentro de 30 dias antes da inscrição.
• Participantes infectados pelo HIV com histórico de sarcoma de Kaposi e/ou doença multicêntrica de Castleman.
• História de transtorno de sangramento grave definido como uma condição congênita ou adquirida em andamento que leva a uma maior probabilidade de sangramento.
• Conhecem distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Teve um transplante de tecido alogênico/órgão sólido. Nota: Pacientes com transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas prévias ou terapia celular alogênica são permitidas, desde que atendam ao período de lavagem.