Nemtabrutinib a pembrolizumab pro léčbu transformace Richteru, difúzní velký B-buněčný lymfom podtyp

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s transformací Richterových biopsií, difundu s velkým B-buněčným lymfomem (RT-DLBCL) z předchůdce nebo souběžně diagnostikované chronické lymfocytární leukémie (CLL) a/nebo malý lymfocytární lymfom (SLL).
• Nebuďte způsobilí pro chemoimunoterapii na bázi antracyklinu na bázi antracyklinu (určené léčbou vyšetřovatele) nebo mají klinický důkaz o progresi onemocnění po jakékoli předchozí léčbě RT-DLBCL.

• Účastníci, kteří mají nežádoucí účinky (AE) kvůli předchozích protirakovinových terapiích, se musí zotavit na ≤ stupeň 1 nebo základní linii. Účastníci s endokrinními AE, kteří jsou adekvátně léčeni na náhradu hormonů nebo účastníci, kteří mají neuropatii ≤ stupně 2.

  • Poznámka: Účastníci, kteří mají přetrvávající cytopenie z předchozí protirakovinové terapie nebo progresivního onemocnění, mohou být způsobilí podle uvážení hlavního vyšetřovatele studie (PI), pokud splňují všechna další studijní kritéria.
• Mají měřitelné onemocnění, jak bylo stanoveno zobrazením (Positron-Emission Tomography [PET] a/nebo počítačovou tomografií [CT] skenování), imunohistochemie a/nebo průtokovou cytometrií, podle kritérií Cheson.
• Mít schopnost spolknout a udržet perorální léky.
• Věk 18 let a starší v den podpisu informovaného souhlasu.
• Mít výkonový stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2.
• Být bez jiné malignity do 2 let před zápisem (s výjimkou CLL/SLL, nízkorizikového a raného stádia [T1-T2A-Gleason skóre ≤ 6 a prostatifický antigen [PSA] <10 ng/ml] rakoviny prostaty nebo lokalizovanou rakovinu kůže).
• Absolutní počet neutrofilů: ≥ 500/ul (povolena podpora faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF]).
• Destičky: ≥ 25 000/µl (podpora transfúze).
• Hemoglobin: ≥ 7GM/DL (podpora transfúze).
• Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN) nebo přímého bilirubinu ≤ ULN pro účastníky s celkovými hladinami bilirubinu> 1,5 x ULN.
• Aspartát aminotransferáza (AST) (sérová glutamicko-oxaloacetická transamináza [Sgot])/alanin aminotransferáza (ALT) (sérovou glutamicko-pyruvovou transamináza [SGPT]): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro játra).
• Creacence kreatininu (CRCL): ≥ 30 ml/min (na rovnici Cockroft-Gault).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (protrombin [Pt]/aktivovaný částečný tromboplastinový čas [aptt]): ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo APTT v terapeutickém rozmezí zamýšlených použití antikoagulantů.

• Pacienti s anamnézou infekce viru lidské imunodeficience (HIV) jsou potenciálně způsobilí (po udělení PI), pokud splňují všechna následující kritéria:

  • Musí mít počet CD4+ T-buněk ≥ 350 buněk/mm^3 a virovou zátěž HIV pod detekovatelnou úrovní podle místně dostupného testování v době screeningu
  • Doporučuje se, aby účastníci neměli za posledních 12 měsíců mít žádné oportunní infekce definující AIDS.
  • Účastníci antiretrovirové terapie (ART) museli být na stabilním režimu bez změn léků nebo modifikace dávky po dobu nejméně 4 týdnů před vstupem do studie (den 1) a souhlasí s pokračováním v umění v celé studii.
  • The combination ART regimen must not contain any antiretroviral medications that interact with CYP3A4 inhibitors/inducers/substrates (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers>). Účastníci, kteří dostávají umění, které jsou silné induktory CYP3A4, nejsou způsobilí k zahrnutí do studie.
• Účastníci, kteří mají povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG) pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostali antivirovou terapii viru hepatitidy B (HBV) po dobu nejméně 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.

Poznámka: Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii během studijní intervence a dodržovat místní pokyny pro HBV antivirovou terapii po dokončení studijního zásahu. Pro všechny účastníky jsou nutné screeningové testy hepatitidy B, včetně jádrových protilátek HBSAG a hepatitidy B (anti-HBC).

• Účastníci s historií infekce viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud je virová zátěž HCV při screeningu nedetekovatelná (účastníci musí mít dokončenou léčebnou antivirovou terapii nejméně 4 týdny před prvním podáváním studijní léčby).
• Osoba porodu musí mít negativní těhotenství moči nebo séra do 72 hodin před obdržením první dávky studijních léků. Pokud je test moči pozitivní nebo nelze jej potvrdit jako negativní, bude vyžadován test těhotenství v séru.
• Účastníci potenciálu nesoucího dítěte musí souhlasit s použitím 2 metod antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity pro průběh studie do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku. Pokud by osoba s potenciálem nesoucímu dítěti otěhotněla nebo měla podezření, že jsou těhotná, zatímco oni nebo jejich partner se účastní této studie, měli by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Účastník musí pochopit vyšetřovací povahu této studie a podepsat nezávislou etickou komisi/institucionální revizní komisi schválený písemný informovaný souhlasový formulář před obdržením jakéhokoli postupu souvisejícího s studiemi.

Kritéria pro vyloučení:

• Obdržel předchozí terapii s anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PDL2 nebo s činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo ko-inhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX40, CD137).
• Obdržel předchozí systémovou protirakovinovou terapii do 5 poločasů od poslední dávky (nebo do 30 dnů pro buněčnou terapii nebo vyšetřovací látky nebo do 100 dnů po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk a bez jakéhokoli stupně ≥ 2 štěpu versus hostitelské onemocnění).
• Obdržel předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence nebo toxicity související s zářením vyžadujícími kortikosteroidy. POZNÁMKA: Je povoleno dva týdny nebo méně paliativní radioterapie pro necentrální nervový systém (CNS). Poslední léčba radioterapie musí být provedena nejméně 7 dní před první dávkou studijní intervence.
• Do 30 dnů před první dávkou studijního zásahu obdržel živou vakcínu nebo živě atenuovanou vakcínu. Je povoleno podávání zabíjené nebo messengerové vakcíny s ribonukleovou kyselinou (mRNA).
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou steroidní terapii (denní dávka přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu) nebo jakékoli jiné formě imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijního léčiva.
• Známá další malignita, která postupuje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let.
• Známo aktivní metastázy CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve ošetřenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. Bez důkazu progrese po dobu nejméně 4 týdnů opakováním zobrazováním (všimněte si, že opakované zobrazování by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez požadavku na léčbu steroidů po dobu nejméně 14 dnů před první dávkou studijní intervence. Má závažnou přecitlivělost (≥ stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo kterýkoli z jeho pomocných látek.
• Má závažnou přecitlivělost (≥ stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo kterýkoli z jeho pomocných látek.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech s výjimkou substituční terapie (např. Je povolen tyroxin, inzulín nebo fyziologický kortikosteroid).
• Má anamnézu (neinfekční) pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo steroidy nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou terapii.
• Se adekvátně nezotavilo z velké chirurgického zákroku nebo má pokračující chirurgické komplikace.
• Má historii nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality nebo jiných okolností, která by mohla zmást výsledky studie, zasahovat do účasti účastníka po celou dobu trvání studie, takže není v nejlepším zájmu účastníka, aby se zúčastnil, v názoru vyšetřovatele.
• Pacienti s patologicky potvrzeným Hodgkinovým RT (RT-klasický Hodgkinův lymfom [CHL]).
• Odhadovaná délka života <1 měsíc, jak bylo stanoveno léčebným vyšetřovatelem.
• Nekontrolovaná aktivní nemoc včetně, ale nejen na srdeční selhání, nestabilní ischemické srdeční choroby, arytmie, psychiatrické nemoci, akutního selhání ledvin a jakýchkoli dalších podmínek, u nichž by se očekávalo přiměřeně omezit soulad s protokolem studie.
• Souběžně aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní a/nebo detekovatelná HBS-deoxyribonukleová kyselina [DNA]) a virus hepatitidy C (definované jako anti-HCV AB pozitivní a detekovatelná HCV RNA).
• Korigované prodloužení QT interval (QTC) (definované jako korigované QT [QTCF]> 450 ms) nebo jiné významné abnormality elektrokardiogramu (EKG), včetně AV bloku ve druhém stupni (AV), nebo jiná (komorová míra (komorová sazba méně než 50 tep/min).
• Je těhotná nebo kojení nebo očekává, že potěžují nebo otce budou děti během plánované trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou po 120 dnech po poslední dávce zkušební léčby.
• Neochotné nebo neschopné dodržovat požadavky protokolu.
• Obdržel jakýkoli jiný vyšetřovací agent do 30 dnů před zápisem.
• Účastníci infikovaní HIV s historií Kaposiho sarkomu a/nebo multicentrické Castlemanovy choroby.
• Historie těžké poruchy krvácení definovanou jako probíhající vrozený nebo získaný stav, který vede ke zvýšené pravděpodobnosti krvácení.
• Známá psychiatrické poruchy zneužívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky soudního řízení.
• Má transplantaci alogenní tkáně/pevných orgánů. POZNÁMKA: Jsou povoleny pacienti s předchozím alogenním transplantací hematopoetických kmenových buněk nebo alogenní buněčné terapií, za předpokladu, že splňují, že splňují období vymývání.