Nemtabrutinib et pembrolizumab pour le traitement de la transformation de Richter, sous-type de lymphome à cellules B diffuse

Critères d'inclusion:

• Les patients présentant une transformation Richter prouvée de biopsie, un sous-type de lymphome à cellules B diffus (RT-DLBCL) à partir d'une leucémie lymphocytaire chronique (LLC) et / ou un lymphome lymphocytaire lymphocytaire (SLL) (SLL).
• Être inadmissible à la chimio-immunothérapie à base d'anthracycline de première ligne (déterminé par le traitement de l'investigateur) ou avoir des preuves cliniques de progression de la maladie après tout traitement préalable pour RT-DLBCL.

• Les participants qui ont des événements indésirables (AE) en raison de thérapies antérieures antérieures doivent s'être remis à ≤ grade 1 ou ligne de base. Les participants atteints d'EI liés à l'endocrine qui sont correctement traités avec un remplacement hormonal ou des participants qui ont une neuropathie ≤ grade 2 sont éligibles.

  • Remarque: Les participants qui souffrent de cytopénies persistantes d'une thérapie anticancéreuse antérieure ou d'une maladie progressive peuvent être éligibles à la discrétion du chercheur principal de l'étude (PI), à condition qu'ils répondent à tous les autres critères de l'étude.
• Ont une maladie mesurable telle que déterminée par l'imagerie (par tomographie par émission de positrons [TEP] et / ou tomodensitométrie [CT]), immunohistochimie et / ou cytométrie en flux, selon les critères de Cheson.
• Avoir la capacité d'avaler et de conserver les médicaments oraux.
• 18 ans et plus le jour de la signature du consentement éclairé.
• Avoir un statut de performance du groupe d'oncologie coopératif de l'Est (ECOG) de 0-2.
• Soyez exempt d'une autre malignité dans les 2 ans précédant l'inscription (à l'exception de la CLL / SLL, du score à faible risque et à un stade précoce [T1-T2A-Gleason ≤ 6, et un antigène spécifique de la prostate [PSA] <10 ng / ml] cancer de la prostate, ou un cancer de la peau localisé qui a subi une thérapie potentiellement curative).
• Nombre de neutrophiles absolus: ≥ 500 / µl (facteur de stimulation de colonie de granulocytes [G-CSF] support autorisé).
• Plaquettes: ≥ 25 000 / µl (support de transfusion autorisé).
• Hémoglobine: ≥ 7 gm / dL (support de transfusion autorisé).
• Bilirubine totale: ≤ 1,5 x Limite supérieure de la bilirubine normale (ULN) ou directe ≤ ULN pour les participants avec des niveaux totaux de bilirubine> 1,5 x uln.
• L'aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique-pyruvique sérique [SGPT]): ≤ 2,5 x uln (≤ 5 x uln pour les participants avec des métastases Liver).
• Déclaration de créatinine (CRCL): ≥ 30 ml / min (par équation Cockroft-Gault).
• Ratio normalisé international (INR) (prothrombine [PT] / Temps de thromboplastine partielle activé [APTT]): ≤ 1,5 x uln, à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant, tant que PT ou APTT se trouve dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont potentiellement éligibles (après avoir conféré avec le PI) s'ils répondent à tous les critères suivants:

  • Doit avoir un nombre de cellules T CD4 + ≥ 350 cellules / mm ^ 3 et une charge virale VIH sous le niveau détectable selon les tests disponibles localement au moment du dépistage
  • Il est conseillé que les participants ne devaient pas avoir eu d'infections opportunistes définissant le sida au cours des 12 derniers mois.
  • Les participants en thérapie antirétrovirale (ART) doivent avoir été sur un régime stable, sans changements de médicaments ou de modification de la dose, pendant au moins 4 semaines avant l'entrée de l'étude (jour 1) et accepter de poursuivre le TAR tout au long de l'étude.
  • Le régime d'art combiné ne doit pas contenir de médicaments antirétroviraux qui interagissent avec les inhibiteurs / inducteurs / substrats du CYP3A4 (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-beling/drug-development-and-drug-inteactions--substrates-inhibiteurs et-inducers>). Les participants qui reçoivent de l'art qui sont de forts inducteurs CYP3A4 ne sont pas éligibles pour être inclus dans l'étude.
• Les participants qui sont positifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral du virus de l'hépatite B (VHB) pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale HBV indétectable avant la randomisation.

Remarque: Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral du VHB après la fin de l'intervention de l'étude. Les tests de dépistage de l'hépatite B, y compris les anticorps de base de l'Hbsag et de l'hépatite B (anti-HBC), sont nécessaires pour tous les participants.

• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable au dépistage (les participants doivent avoir terminé la thérapie antivirale curative au moins 4 semaines avant la première administration du traitement de l'étude).
• Une personne de potentiel de procréation doit avoir une grossesse d'urine ou de sérum négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose de médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les participants à un potentiel de procréation doivent accepter de utiliser 2 méthodes de contrôle des naissances ou d'être chirurgicalement stériles ou de s'abstenir d'une activité hétérosexuelle pour le cours de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose de médicament à l'étude. Si une personne de potentiel de procréation tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle devrait informer immédiatement son médecin traitant.
• Le participant doit comprendre la nature d'enquête de cette étude et signer un comité d'éthique indépendant / un comité d'examen institutionnel a approuvé le formulaire de consentement éclairé écrit avant de recevoir une procédure liée à l'étude.

Critères d'exclusion:

• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PDL2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de cellules T stimulant ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX40, CD137).
• A reçu une thérapie anticancéreuse systémique antérieure dans les 5 demi-vies de la dernière dose (ou dans les 30 jours pour une thérapie cellulaire ou des agents d'investigation, ou dans les 100 jours après la transplantation allogénique des cellules souches hématopoïétiques et sans aucune grade de grade de grade contre 2 par rapport à l'hôte) avant l'inscription.
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant l'intervention de l'étude ou les toxicités liées aux radiations nécessitant des corticostéroïdes. Remarque: Deux semaines ou moins de radiothérapie palliative pour la maladie du système nerveux non central (SNC) sont autorisées. Le dernier traitement de radiothérapie doit avoir été effectué au moins 7 jours avant la première dose d'intervention d'étude.
• A reçu un vaccin en direct ou un vaccin atténué en direct dans les 30 jours avant la première intervention de dose d'étude. L'administration de vaccins tués ou messager de l'acide ribonucléique (ARNm) est autorisé.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une thérapie stéroïdienne systémique chronique (dose quotidienne dépassant 10 mg d'équivalent de prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de médicament à l'étude.
• Maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années.
• A connu des métastases du SNC actives et / ou une méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales précédemment traités peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stable et sans requise de traitement des stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose d'intervention de l'étude. A une hypersensibilité sévère (≥ grade 3) au pembrolizumab et / ou à l'un de ses excipients.
• A une hypersensibilité sévère (≥ grade 3) au pembrolizumab et / ou à l'un de ses excipients.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, à l'exception de la thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou le corticostéroïde physiologique autorisé).
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) / maladie pulmonaire interstitielle qui nécessitait des stéroïdes ou souffre d'une pneumonite actuelle / maladie pulmonaire interstitielle.
• A une infection active nécessitant une thérapie systémique.
• N'a pas suffisamment remis d'une chirurgie majeure ou a des complications chirurgicales en cours.
• A une histoire ou une preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire ou toute autre circonstance qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt du participant de participer, à l'avis de l'enquêteur traitant.
• Les patients atteints de RT de type hodgkinaire confirmé pathologiquement (lymphome Hodgkin-classique RT [CHL]).
• Espérance de vie estimée <1 mois déterminée par l'enquêteur traitant.
• Maladie active non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiaques ischémiques instables, l'arythmie, les maladies psychiatriques, l'insuffisance rénale aiguë et toutes les autres conditions qui devraient raisonnablement limiter la conformité au protocole d'étude.
• L'hépatite B active simultanée (définie comme l'acide désoxyribonucléique du VHB HBSAg et / ou détectable [ADN]) et le virus de l'hépatite C (définie comme une infection anti-HCV AB positive et détectable du VHC).
• Correction de prolongation de l'intervalle de QT (QTC) (défini comme un QT corrigé de Fridéricia [QTCF]> 450 msecs) ou d'autres anomalies significatives d'électrocardiogramme (ECG) comprenant un bloc AV au deuxième degré (AV) de type II, du troisième degré AV, ou de Bradycardia (vitesse ventriculaire moins que 50 battements / min).
• Est enceinte ou allaitée ou s'attend à concevoir ou son père d'enfants dans la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage pendant 120 jours après la dernière dose de traitement des essais.
• Réseau ou incapable de suivre les exigences du protocole.
• A reçu tout autre agent d'enquête dans les 30 jours précédant l'inscription.
• Participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et / ou de la maladie de Castleman multicentrique.
• Des antécédents de trouble de saignement sévère défini comme une condition congénitale ou acquise en cours qui conduit à une probabilité accrue de saignement.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• A eu une greffe de tissu allogénique / organe solide. Remarque: Les patients présentant une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques antérieurs ou une thérapie cellulaire allogénique sont autorisés, à condition qu'ils respectent la période de lavage.