Nemtabrutinib y pembrolizumab para el tratamiento de la transformación de Richter, subtipo difuso de linfoma de células B grandes

Criterios de inclusión:

• Los pacientes con transformación de Richter probada por biopsia, el subtipo de linfoma de células B difusas difusas (RT-DLBCL) a partir de un antecedente o leucemia linfocítica crónica (CLL) y/o linfoma linfocítico (SLL).
• No sea elegible para la quimioinmunoterapia basada en antraciclina de primera línea (determinada por el tratamiento del investigador) o tenga evidencia clínica de progresión de la enfermedad después de cualquier tratamiento previo para RT-DLBCL.

• Los participantes que tienen eventos adversos (EA) debido a terapias anticancerígenas anteriores deben haberse recuperado a ≤ grado 1 o línea de base. Los participantes con EA relacionados con endocrino que son tratados adecuadamente con reemplazo hormonal o participantes que tienen ≤ neuropatía de grado 2 son elegibles.

  • Nota: los participantes que tienen citopenias persistentes de la terapia anticancerígena previa o enfermedad progresiva pueden ser elegibles a discreción del investigador principal del estudio (PI), siempre que cumplan con todos los demás criterios de estudio.
• Tener una enfermedad medible determinada por la imagen (por tomografía por emisión de positrones [PET] y/o tomografía computarizada [CT]), inmunohistoquímica y/o citometría de flujo, según los criterios de Cheson.
• Tener la capacidad de tragar y retener medicamentos orales.
• Edad 18 años o más el día de la firma de consentimiento informado.
• Tener un estado de rendimiento de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Estar libre de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción (con la excepción de CLL/SLL, bajo riesgo y en etapa temprana [T1-T2A-Gleason Score ≤ 6, y cáncer de prostato de antígeno específico de próstata [PSA] <10 ng/ml], o cáncer de piel localizado que ha sufrido una terapia potencialmente curativa).
• Conteo absoluto de neutrófilos: ≥ 500/µL (soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] permitido).
• Plaquetas: ≥ 25,000/µL (soporte de transfusión permitido).
• Hemoglobina: ≥ 7gm/dL (soporte de transfusión permitido).
• Bilirrubina total: ≤ 1.5 x Límite superior del normal (ULN) o bilirrubina directa ≤ Uln para participantes con niveles totales de bilirrubina> 1.5 x Uln.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámica-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámica-pirúvica sérica [SGPT]): ≤ 2.5 x Uln (≤ 5 x Uln para participantes con metaestasas hepáticas).
• El espacio libre de creatinina (CRCL): ≥ 30 ml/min (por ecuación de Gault Cockroft).
• Relación internacional normalizada (INR) (protrombina [PT]/Tiempo de tromboplastina parcial activado [APTT]): ≤ 1.5 x Uln, a menos que el participante reciba terapia anticoagulante, siempre que PT o APTT estén dentro del rango terapéutico del uso intencionado de los anticoagulantes.

• Los pacientes con antecedentes de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) son potencialmente elegibles (después de conferir con el PI) si cumplen con todos los siguientes criterios:

  • Debe tener un recuento de células T CD4+ ≥ 350 células/mm^3 y una carga viral del VIH por debajo del nivel detectable según las pruebas disponibles localmente en el momento del detección
  • Se recomienda que los participantes no deben haber tenido infecciones oportunistas que definan el SIDA en los últimos 12 meses.
  • Los participantes en terapia antirretroviral (ART) deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en las drogas o la modificación de la dosis, durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio (Día 1) y aceptar continuar el ART durante todo el estudio.
  • El régimen de ART combinado no debe contener ningún medicamento antirretroviral que interactúe con los inhibidores de CYP3A4/inducters/sustratos (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interacciones-labeling/drug-denelopment-drug-interaction--table-substrates-inhibritores-and-inducers>).). Los participantes que reciben arte que son inductores de CYP3A4 fuertes no son elegibles para ser incluidos en el estudio.
• Los participantes que son positivos para el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG) son elegibles si han recibido la terapia antiviral del virus de la hepatitis B (VHB) durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral indetectable del VHB antes de la aleatorización.

Nota: Los participantes deben permanecer en la terapia antiviral a lo largo de la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral del VHB después de la finalización de la intervención del estudio. Se requieren pruebas de detección de hepatitis B, incluidos los anticuerpos centrales de HBSAG y hepatitis B (anti-HBC) para todos los participantes.

• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la detección (los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio).
• Una persona de potencial de maternidad debe tener una orina negativa o un embarazo en suero dentro de las 72 horas antes de recibir la primera dosis de medicamentos del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los participantes del potencial de soporte infantil deben aceptar usar 2 métodos de control de la natalidad o ser quirúrgicamente estéril o abstenerse de la actividad heterosexual durante el curso del estudio durante 6 meses después de la última dosis de medicación de estudio. Si una persona de potencial de hijos queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ellos o su pareja participan en este estudio, deben informar a su médico tratante de inmediato.
• El participante debe comprender la naturaleza de investigación de este estudio y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por un Comité de Ética Independiente/Junta de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterios de exclusión:

• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PDL2 o con un agente dirigido a otro receptor estimulatorio o co-inhibidor (por ejemplo, CTLA-4, OX40, CD137).
• Ha recibido la terapia anti-cáncer sistémica previa dentro de las 5 vidas medias de la última dosis (o dentro de los 30 días para la terapia celular o los agentes de investigación, o dentro de los 100 días posteriores al trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y sin ningún grado ≥ 2 enfermedad versus enfermedad del huésped) antes de la inscripción.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio o las toxicidades relacionadas con la radiación que requieren corticosteroides. Nota: Se permiten dos semanas o menos de radioterapia paliativa para la enfermedad del sistema nervioso no central (SNC). El último tratamiento de radioterapia debe haberse realizado al menos 7 días antes de la primera dosis de intervención de estudio.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna atenuada en vivo dentro de los 30 días previos a la primera dosis de intervención de estudio. Se permite la administración de vacunas de ácido ribonucleico muerto o mensajero (ARNm).
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia de esteroides sistémicas crónicas (dosis diaria superior a 10 mg de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de fármaco de estudio.
• Malignidad adicional conocida que está progresando o ha requerido un tratamiento activo en los últimos 2 años.
• Ha conocido metástasis activas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que sean radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la detección del estudio), clínicamente estable y sin requisito de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Tiene hipersensibilidad severa (≥ grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene hipersensibilidad severa (≥ grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido un tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos permitidos).
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis actual/enfermedad pulmonar intersticial.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• No se ha recuperado adecuadamente de una cirugía mayor o tiene complicaciones quirúrgicas continuas.
• Tiene una historia o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante la duración total del estudio, de modo que no sea lo mejor para el participante participar, en opinión del investigador tratante.
• Los pacientes con RT con forma de Hodgkin confirmado patológicamente (linfoma de Hodgkin clásico de RT [CHL]).
• Esperanza de vida estimada de <1 mes según lo determinado por el investigador tratante.
• Enfermedad activa no controlada que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca isquémica inestable, arritmia, enfermedad psiquiátrica, insuficiencia renal aguda y cualquier otra condición que razonablemente se espera que limite el cumplimiento del protocolo de estudio.
• La hepatitis b (definida por HBSAG positiva y/o detectable HBV de ácido desoxirribonucleico [ADN]) y el virus de la hepatitis C (ADN] y el virus de la hepatitis C (definido como el ARN del VHC positivo y detectable de ARN positivo y detectable).
• La prolongación de intervalo QT corregido (QTC) (definido como un QT corregido de Fridericia [QTCF]> 450 ms) u otras anormalidades de electrocardiograma significativo (ECG), incluidos los años de segundo grado, el tipo de bloque (AV) tipo II, el bloque AV del tercer grado o la bradicardia (tasa ventricular menos de 50 latidos/min).
• Está embarazada o amamantando o esperando concebir o padre de los niños dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de detección hasta 120 días después de la última dosis de tratamiento de prueba.
• No dispuesto o no puede seguir los requisitos del protocolo.
• Recibió cualquier otro agente de investigación dentro de los 30 días previos a la inscripción.
• Participantes infectados por el VIH con antecedentes del sarcoma de Kaposi y/o enfermedad multicéntrica de Castleman.
• Historia de trastorno hemorrágico severo definido como una condición congénita o adquirida en curso que conduce a una mayor probabilidad de sangrado.
• Ha conocido los trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interfieren con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Ha tenido un trasplante de tejido alogénico/órgano sólido. Nota: Los pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas previas o terapia celular alogénica, siempre que cumplan con el período de lavado.