Nemtabrutinibi ja pembrolitsumabi Richterin transformaation hoitoon, diffuusi suuret B-solujen lymfooma-alatyypin hoitamiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on biopsia-todistettu rikkausmuutos, diffuusi suuret B-solulymfooman alatyypit (RT-DLBCL) edeltäjästä tai samanaikaisesti diagnosoidusta kroonisesta lymfosyyttisestä leukemiasta (CLL) ja/tai pienestä lymfosyyttisestä lymfoomasta (SLL).
• Ole kelpaa etulinjan antrasykliinipohjaiseen kemoimmunoterapiaan (määritetty tutkijalla) tai niillä on kliininen näyttö taudin etenemisestä aikaisemman RT-DLBCL: n hoidon jälkeen.

• Osallistujien, joilla on haittavaikutuksia (AES), jotka johtuvat aikaisemmista syövän vastaisista terapioista, on oltava palautuneet ≤ luokkaan 1 tai lähtötasoon. Osallistujat, joilla on endokriiniin liittyviä haittoja, joita hoidetaan riittävästi hormonikorvauksella tai osallistujat, joilla on ≤ luokan 2 neuropatia, ovat kelvollisia.

  • HUOMAUTUS: Osallistujat, joilla on viipyviä sytopenioita aikaisemmasta syövänvastaisesta hoidosta tai progressiivisesta sairaudesta, voivat olla kelvollisia tutkijan (PI) harkinnan mukaan, mikäli ne täyttävät kaikki muut tutkimuskriteerit.
• On mitattavissa oleva sairaus, joka määritetään kuvantamisella (positroni-emissiotomografia [PET] ja/tai tietokonetomografia [CT] skannaukset), immunohistokemia ja/tai virtaussytometriaa Cheson-kriteerien mukaisesti.
• On kyky niellä ja säilyttää suun kautta tapahtuva lääkitys.
• 18 -vuotias ja vanhempi allekirjoituspäivänä tietoinen suostumus.
• Pidä itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän (ECOG) suorituskyvyn tila 0-2.
• Ole vapaa muusta pahanlaatuisuudesta 2 vuoden kuluessa ennen ilmoittautumista (lukuun ottamatta CLL/SLL: tä, matalan riskin ja varhaisen vaiheen [T1-T2A-Gleason-pistemäärää ≤ 6 ja eturauhasspesifistä antigeeniä [PSA] <10 ng/ml] eturauhassyöpä tai paikallinen ihosyöpä, joka on kokenut potentiaalisesti parantavahoitoa).
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥ 500/ui (granulosyyttikolonia stimuloiva tekijä [G-CSF] -tuki sallitaan).
• Verihiutaleet: ≥ 25 000/µL (verensiirtotuki sallitaan).
• Hemoglobiini: ≥ 7 gm/dl (verensiirtotuki sallitaan).
• Kokonaisbilirubiini: ≤ 1,5 x normaalin (ULN) tai suoran bilirubiini ≤ ULN: n yläraja osallistujille, joiden bilirubiinitasot ovat> 1,5 x uln.
• Aspartaatti-aminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetiallinen transaminaasi [SGOT])/alaniinin aminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruc-transaminaasi [SGPT]): ≤ 2,5 x Uln (≤ 5 x ULN osallistujille, joilla on maksa-metastaasit).
• Kreatiniinin puhdistus (CRCL): ≥ 30 ml/min (Cockroft-Gault-yhtälöä kohti).
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) (protrombiini [PT]/aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika [APTT]): ≤ 1,5 x uln, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, niin kauan kuin PT tai APTT on antikoagulanttien tarkoitettujen käyttöaikojen alueella.

• Potilaat, joilla on historian ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektio, ovat potentiaalisesti kelvollisia (PI: n kanssa antamisen jälkeen), jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

  • On oltava CD4+ T-solujen lukumäärä ≥ 350 solua/mm^3 ja HIV-viruskuorma havaittavan tason alapuolella paikallisesti käytettävissä olevien testausten mukaisesti seulontahetkellä
  • On suositeltavaa, että osallistujilla ei saa olla aidsin määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisen 12 kuukauden aikana.
  • Retrovirushoidon (ART) osallistujien on pitänyt olla vakaassa ohjelmassa ilman lääkkeiden tai annosmuutoksen muutoksia vähintään 4 viikon ajan ennen tutkimuksen aloittamista (päivä 1) ja sitoutuvat jatkamaan ART: tä koko tutkimuksen ajan.
  • Yhdistelmätaiteen ohjelma ei saa sisältää antiretroviruslääkkeitä, jotka ovat vuorovaikutuksessa CYP3A4-estäjien/induktorien/substraattien kanssa (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-dekelment-and-drug-interactions-TABLE-SUBSTRATES-inhibittorit-and-indusocers>). Osallistujia, jotka saavat taiteita, jotka ovat vahvoja CYP3A4 -induktoreita, ei voida sisällyttää tutkimukseen.
• Osallistujat, jotka ovat hepatiitti B: n pinta -antigeenia (HBSAG) positiivisia, ovat tukikelpoisia, jos he ovat saaneet hepatiitti B -viruksen (HBV) viruslääkettä vähintään 4 viikon ajan ja joilla on havaittamaton HBV -viruskuorma ennen satunnaistamista.

HUOMAUTUS: Osallistujien tulisi pysyä viruslääkinnällisessä hoidossa koko tutkimustoimenpiteen ajan ja noudattaa HBV: n virusterapian paikallisia ohjeita tutkimuksen toiminnan päättymisen jälkeen. Hepatiitti B-seulontakokeet, mukaan lukien HBsAg ja hepatiitti B: n ydinvasta-aineet (anti-HBC), tarvitaan kaikille osallistujille.

• Osallistujat, joilla on ollut hepatiitti C-virus (HCV) -infektio, ovat kelvollisia, jos HCV-viruskuorma ei ole havaittavissa seulonnassa (osallistujien on täytynyt suorittaa parantava viruslääketiede vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuksen hoidon ensimmäistä antamista).
• Laskentapotentiaalin henkilöllä on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuksen lääkityksen annoksen vastaanottamista. Jos virtsakoe on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, tarvitaan seerumin raskaustesti.
• Lasten kantavien potentiaalin osallistujien on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai oltava kirurgisesti steriilejä tai pidättäytymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen aikana 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkityksen annoksen jälkeen. Jos lapsia kantavien potentiaalien henkilö tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun he tai heidän kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, heidän tulisi ilmoittaa huolelliselle lääkärille välittömästi.
• Osallistujan on ymmärrettävä tämän tutkimuksen tutkittava luonne ja allekirjoitettava riippumaton eettisen komitean/institutionaalisen tarkastuslautakunnan hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen tutkimukseen liittyvää menettelyä.

Poissulkemiskriteerit:

• On saanut aikaisemman hoidon anti-PD-1: llä, anti-PD-L1: llä tai anti-PDL2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisellä inhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX40, CD137).
• On saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa viiden viimeisen annoksen puoliintumisajan sisällä (tai 30 päivän kuluessa soluterapiasta tai tutkinta-aineista tai 100 päivän kuluessa allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron jälkeen ja ilman mitään luokkaa ≥ 2 siirrosta vastaan ​​isäntätauti) ennen ilmoittautumista.
• On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon kuluessa tutkimuksen intervention tai säteilyn aloittamisesta, jotka vaativat kortikosteroideja. HUOMAUTUS: Kaksi viikkoa tai vähemmän palliatiivista sädehoitoa ei-keskushermoston (CNS) sairaudelle on sallittu. Viimeinen sädehoidon hoito on täytynyt suorittaa vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuksen intervention annosta.
• On saanut elävän rokotteen tai elävää rokotetta 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuksen intervention annosta. Tapatavan tai lähettiläsrbonukleiinihapon (mRNA) rokotteiden antaminen on sallittua.
• On diagnoosi immuunikatoksi tai se saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (päivittäinen annos, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia) tai mikä tahansa muu immunosuppressiivisen hoidon muoto 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Tunnettu ylimääräinen pahanlaatuisuus, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana.
• On tuntenut aktiiviset keskushermostometastaasit ja/tai karsinoomatoisen meningiitin. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidetut aivojen etäpesäkkeet, voivat osallistua edellyttäen, että ne ovat radiologisesti vakaat, ts. Ilman todisteita etenemisestä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että toistuva kuvantaminen tulisi suorittaa tutkimuksen seulonnan aikana), kliinisesti vakaa ja ilman steroidihoidon vaatimuksia vähintään 14 päivää ennen ensimmäisen tutkimuksen intervention annosta. On vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineista.
• On vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineista.
• On aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi korvaushoito (esim. Tyroksiinin, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidi sallittu).
• On aiemmin ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen keuhkokuume/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• On aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä terapiaa.
• Ei ole riittävästi toipunut suuresta leikkauksesta tai sillä on jatkuvia kirurgisia komplikaatioita.
• Hänellä on historia tai nykyinen näyttö kaikista olosuhteista, terapiasta tai laboratoriosta poikkeavuudesta tai muista olosuhteista, jotka saattavat sekoittaa tutkimuksen tulokset, häiritsee osallistujan osallistumista koko tutkimuksen ajan siten, että osallistujan osallistuminen ei ole hoitavan tutkijan mielestä.
• Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu Hodgkinin kaltainen RT (RT-klassinen Hodgkinin lymfooma [CHL]).
• Arvioitu elinajanodote <1 kuukausi hoitavan tutkijan määrittelemällä.
• Hallitsematon aktiivinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sydämen vajaatoiminta, epävakaa iskeeminen sydänsairaus, rytmihäiriöt, psykiatrinen sairaus, akuutti munuaisten vajaatoiminta ja muut olosuhteet, joiden odotetaan kohtuudella rajoittavan tutkimusprotokollan noudattamista.
• Samanaikainen aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-positiiviseksi ja/tai havaittavissa olevaksi HBV-deoksihiobonukleiinihapoksi [DNA]) ja hepatiitti C -virukseksi (määritelty anti-HCV AB -positiivisiksi ja havaittavissa olevaksi HCV-RNA) -infektioksi.
• Korjattu QT -intervalli (QTC) Pidennys (määritelty Friderician korjattuna QT [QTCF]> 450 ms) tai muina merkittävinä elektrokardiogrammissa (EKG) poikkeavuudet, mukaan lukien toisen asteen atrioventrikulaarinen (AV) -tyyppi II, kolmannen asteen AV -lohko tai bradykardia (kammionopeus vähemmän kuin 50 iskua/min).
• On raskaana tai imetys tai odottaa raskaaista tai isälapsia tutkimuksen ennustetun ajan kuluessa seulontavierailusta 120 päivän ajan viimeisen kokeilun hoidon jälkeen.
• Protokollavaatimuksia tai ei kykene noudattamaan.
• Sai muun tutkijan 30 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista.
• HIV-tartunnan saaneet osallistujat, joilla on ollut Kaposin sarkoomaa ja/tai monenkeskeistä valintatauti.
• Vakavan verenvuotohäiriön historia, joka on määritelty jatkuvaksi synnynnäiseksi tai hankituksi tilaksi, mikä johtaa lisääntyneeseen verenvuoto -todennäköisyyteen.
• On tuntenut psykiatriset tai päihteiden väärinkäytökset, jotka häiritsevät yhteistyötä oikeudenkäynnin vaatimusten kanssa.
• On ollut allogeeninen kudos/kiinteän elimensiirto. Huomaa: Potilaat, joilla on aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolujensiirto tai allogeeninen soluterapia, ovat sallittuja, mikäli he täyttävät he täyttävät pesujakson.