Nemtabrutynib i pembrolizumab w leczeniu transformacji Richtera, rozproszone podtyp dużego chłoniaka z komórek B

Kryteria włączenia:

• Pacjenci z transformacją Richtera w sprawie biopsji, rozpraszają podtyp dużego chłoniaka z komórek B (RT-DLBCL) z poprzedniej lub jednocześnie zdiagnozowanej przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) i/lub małego chłoniaka limfocytowego (SLL).
• Nie kwalifikuj się w przypadku chemoimmunoterapii opartej na antracykliny na pierwszej linii (określonej przez leczenie badacza) lub mają kliniczne dowody progresji choroby po jakimkolwiek wcześniejszym leczeniu RT-DLBCL.

• Uczestnicy, którzy mają zdarzenia niepożądane (AES) z powodu poprzednich terapii przeciwnowotworowych, musieli odzyskać do ≤ klasy 1 lub linii podstawowej. Uczestnicy z AE związanymi z endokrynną, którzy są odpowiednio leczeni zastępowaniami hormonalnymi lub uczestnikami, którzy mają neuropatię ≤ stopnia 2, są kwalifikują się neuropatia stopnia 2.

  • Uwaga: Uczestnicy, którzy mają cytopenie z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub postępującej choroby, mogą kwalifikować się według uznania głównego badacza badania (PI), pod warunkiem, że spełniają wszystkie inne kryteria badania.
• Mają mierzalną chorobę określoną przez obrazowanie (tomografia pozytronowo-emisyjna [PET] i/lub tomografia komputerowa [CT]), immunohistochemia i/lub cytometria przepływowa, zgodnie z kryteriami Chesona.
• Mieć zdolność do przełknięcia i zatrzymywania doustnych leków.
• Wiek 18 lat i starszy w dniu podpisania świadomej zgody.
• Posiadaj status wydajności Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bądź wolny od innych nowotworów złośliwych w ciągu 2 lat przed zapisaniem się (z wyjątkiem CLL/SLL, niskiego ryzyka i wczesnego stadium [T1-T2A-Gleason Panent ≤ 6 i antygen specyficzny dla prostaty [PSA] <10 ng/ml] raka prostaty lub zlokalizowanego raka skóry, który ulegał potencjalnie leczniczej leczeniu).
• Absolutna liczba neutrofili: ≥ 500/µl (dozwolony obsługa czynnika stymulującego kolonię granulocytów [G-CSF]).
• Płytki krwi: ≥ 25 000/µl (dozwolone obsługa transfuzji).
• Hemoglobina: ≥ 7 gm/dl (dozwolona obsługa transfuzji).
• Całkowita bilirubina: ≤ 1,5 x górna granica normalnej (ULN) lub bezpośredniej bilirubiny ≤ ZSLN dla uczestników o całkowitej bilirubinie> 1,5 x łokcie.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutamiczna glutamiczna [SGOT])/Alanine Aminotransferaza (ALT) (Transaminaza glutamiczna glutamiczna [SGPT]): ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X Uln dla uczestników z metastazami z podwagi).
• Klatynina (CRCL): ≥ 30 ml/min (na równanie Cockroft-Gault).
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) (Protrombina [Pt]/Aktywowany Częściowy czas tromboplastyny ​​[APTT]): ≤ 1,5 X ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub APTT znajduje się w zakresie terapeutycznego zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych.

• Pacjenci z infekcją ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) są potencjalnie kwalifikujący się (po przyznaniu PI), jeśli spełniają wszystkie następujące kryteria:

  • Musi mieć liczbę komórek T CD4+ ≥ 350 komórek/mm^3 i obciążenie wirusa HIV poniżej wykrywalnego poziomu zgodnie z lokalnie dostępnymi testami w momencie badania przesiewowego
  • Zaleca się, że uczestnicy nie mogą mieć żadnych infekcji oportunistycznych zdefiniowanych przez AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
  • Uczestnicy terapii przeciwretrowirusowej (ART) musieli być na stabilnym schemacie, bez zmian w lekach lub modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed wejściem do badania (dzień 1) i zgadzają się kontynuować sztukę podczas badania.
  • Schemat ART kombinacji nie może zawierać żadnych leków przeciwretrowirusowych, które oddziałują z inhibitorami/induktorami/induktorami/substratami (<https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-tabeling/drug-development-and-drug-interactions-substrates-inhibitors--dukers>). Uczestnicy otrzymujący sztukę, które są silnymi induktorami CYP3A4, nie są uprawnieni do włączenia do badania.
• Uczestnicy, którzy są antygenem powierzchniowym zapalenia wątroby typu B (HBSAG), kwalifikują się, jeśli otrzymali leczenie przeciwwirusowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne obciążenie wirusowe HBV przed randomizacją.

Uwaga: Uczestnicy powinni pozostać na terapii przeciwwirusowej podczas interwencji badań i przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących terapii przeciwwirusowej HBV po zakończeniu interwencji badań. Testy badań przesiewowych zapalenia wątroby typu B, w tym przeciwciała rdzeniowe HBSAG i wirusowego zapalenia wątroby typu B (ANI-HBC), są wymagane dla wszystkich uczestników.

• Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się, jeśli obciążenie wirusowe HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych (uczestnicy musieli ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leczenia).
• Osoba potencjału dzieci musi mieć negatywną ciążę moczu lub w surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanych leków. Jeśli test moczu jest dodatni lub nie można go potwierdzić jako negatywny, wymagany będzie test ciążowy w surowicy.
• Uczestnicy potencjału zawierającego dzieci muszą zgodzić się na zastosowanie 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie sterylnym lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej w przebiegu badania do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Jeżeli osoba potencjału zawierającego dzieci zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy oni lub ich partner biorą udział w tym badaniu, powinien natychmiast poinformować lekarza lekarza.
• Uczestnik musi zrozumieć badanie niniejszego badania i podpisać niezależny komitet etyki/komisja ds. Przeglądu instytucjonalnego zatwierdziła pisemny formularz świadomej zgody przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

Kryteria wykluczenia:

• Otrzymał wcześniej terapię anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PDL2 lub środkiem skierowanym do innego stymulującego lub współinhibitorskiego receptora komórek T (np. CTLA-4, OX40, CD137).
• Wcześniej otrzymał ogólnoustrojową przeciwnowotworę w ciągu 5 półtrwania od ostatniej dawki (lub w ciągu 30 dni w leczeniu komórkowym lub środkom badającym, lub w ciągu 100 dni po allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych i bez żadnej choroby przeszczepu ≥ 2 w porównaniu z chorobą gospodarza).
• Otrzymał wcześniejszą radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji badań lub promieniowania związane z toksycznością wymagającymi kortykosteroidów. UWAGA: Dopuszczalne jest dwa tygodnie lub mniej radioterapii paliatywnej choroby niekomorowej układu nerwowego (CNS). Ostatnie leczenie radioterapii musiało przeprowadzić się co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Otrzymał szczepionkę na żywo lub szczepionkę na żywo w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Dozwolone jest podawanie zabitych lub posłańców szczepionek kwasu rybonukleinowego (mRNA).
• Ma diagnozę niedoboru odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (dzienna dawka przekraczająca 10 mg równoważnika prednizonu) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Znane dodatkowe nowotwory, które postępuje lub wymagało aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat.
• Znał aktywne przerzuty CNS i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, pod warunkiem, że są stabilne radiologicznie, tj. Bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie przez powtarzanie obrazowania (należy wykonywać powtórne obrazowanie podczas badania badań badawczych), klinicznie stabilne i bez zapotrzebowania na leczenie sterydów przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badań. Ma ciężką nadwrażliwość (≥ stopień 3) na pembrolizumab i/lub dowolną z jego substancji.
• Ma ciężką nadwrażliwość (≥ stopień 3) na pembrolizumab i/lub dowolną z jego substancji.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem terapii zastępczej (np. Tiryroksyny, insuliny lub fizjologicznych kortykosteroidów).
• Ma historię (nieinfekcyjnego) zapalenia pneumsonów/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą terapii ogólnoustrojowej.
• Nie odzyskał odpowiednio po poważnej operacji lub ma ciągłe powikłania chirurgiczne.
• Ma historię lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej lub innych okoliczności, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii leczenia badacza.
• Pacjenci z patologicznie potwierdzającym RT podobne do Hodgkina (chłoniak klasy RT Hodgkin [CHL]).
• Szacowana oczekiwana długość życia <1 miesiąc, zgodnie z ustalonym przez badacza leczenia.
• Niekontrolowana choroba aktywna, w tym między innymi niewydolność serca, niestabilna choroba niedokrwienna serca, arytmia, choroba psychiczna, ostra niewydolność nerek i wszelkie inne warunki, które zasadniczo ograniczą zgodność z protokołem badania.
• Równolegle aktywne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBSAG dodatnie i/lub wykrywalne kwas deoksyrybonukleinowy HBV [DNA]) i wirusa zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako infekcja przeciw HCV AB dodatni i wykrywalna HCV RNA).
• Skorygowane przedłużenie interwału QT (QTC) (zdefiniowane jako skorygowane QT [QTCF]> 450 ms) lub inne znaczące nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG), w tym przedsionkowo -komorowe drugiego stopnia (AV), blok typu II, trzeci stopień AV lub bradycardia mniej niż 50 rytów/min).
• Jest w ciąży lub karmienie piersią lub oczekuje pojęcia dzieci lub ojca dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, zaczynając od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leczenia próbnego.
• Niechęć lub niezdolna do przestrzegania wymagań protokołu.
• Otrzymał dowolny inny agent śledczy w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Uczestnicy zakażani HIV z historią mięsaka Kaposi i/lub wieloośrodkową chorobą Castlemana.
• Historia ciężkiego zaburzenia krwawienia zdefiniowanego jako trwający stan wrodzony lub nabyty, który prowadzi do zwiększonego prawdopodobieństwa krwawienia.
• Znał zaburzenia psychiatryczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymogami próby.
• Miał allogeniczny przeszczep tkanki/stałego narządu. Uwaga: Pacjenci z wcześniejszym allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych lub allogeniczną terapią komórkową są dozwolone, pod warunkiem, że spełniają okres wymywania.