塔拉塔马布在晚期神经内分泌癌患者中的疗效和安全评估 (DeLLight)

纳入标准：

- 受试者在启动任何研究特定活动/程序之前已提供知情同意。

• 签署知情同意时的年龄≥19岁。
• 组织学确认的复发/难治性肺外神经内分泌癌。 神经内分泌癌包括小细胞癌，大细胞癌和神经内分泌和其他组织学的混合组织学（例如，腺苷内分泌癌，尿路上皮癌和神经内分泌成分）。 在前列腺癌患者中，将允许允许治疗 - 急性神经内分泌癌（最初是腺癌，但在雄激素剥夺治疗后转分解为神经内分泌癌）。
• 队列1（胃肠道和胰腺质体同类）：癌症起源于胃，小肠，结直肠癌，胰腺或胆管。
• 队列2（泌尿生殖率）：癌症起源于前列腺，膀胱，输尿管，尿道或肾脏。
• 受试者在1个基于白金的方案后已进步或重复：

• 有记录的第一个疾病进展必须是在基于铂金的全身化疗期间或之后。 对于前列腺癌患者，尤其是在治疗急性神经内分泌癌的病例中，基于铂的化学疗法无需成为第一线治疗。

  • 接受局部疾病治疗的患者符合条件
  • 符合条件的原发性肿瘤后，接受了铂 - 亚替代（EP）的患者

• 可测量的疾病在21天的筛查期内按恢复1.1定义。

  •如果在21天筛选期内完成，则可以使用作为SOC（标准）和知情同意之前进行的筛查扫描来确认受试者的资格，前提是在数据传输之前获得了使用这些扫描的知情同意。

  • 在前列腺癌患者中，如果可以使用前列腺癌工作组（PCWG）-3标准评估疾病，则可以包括未定义可测量病变的患者。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）PS（绩效状态）为0-2。
• 最低预期寿命为12周。

• 足够的器官功能，定义如下：

  •血液学功能：绝对中性粒细胞计数≥1.5x 10^9/l血小板计数≥100x 10^9/l血红蛋白> 9 g/dl（90 g/l）

  • Coagulation function: Prothrombin Time (PT)/International Normalized Ratio (INR) and Partial Thromboplastin Time (PTT) or activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN) except for subjects undergoing new class anticoagulant therapy (eg, Edoxaban), stable dose for 2 weeks required prior to enrollment.

  •肾功能：基于肾脏疾病（MDRD）计算的饮食修饰估计的肾小球滤过率（EGFR）≥30mL/min/1.73 由Cockcroft-Gault方程确定的M^2或肌酐清除≥30ml/min（Cockcroft and Gault 1976）

  • Hepatic function: aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 3 x ULN (or <5 x ULN for subjects with liver involvement) total bilirubin (TBL) <1.5 x ULN (<2 x ULN for subjects with liver involvement) (except participants with Gilbert syndrome who must have total bilirubin <3.0 mg/dL)

  •肺功能：没有临床意义的胸腔积液。 胸腔积液使用留置胸膜导管（例如，pleurx）在房间空气上> 90％允许基线氧饱和度> 90％

  •心脏功能：心脏射血分数≥50％，没有超声心动图（Echo）或多名收购（MUGA）扫描确定的临床上明显的心包积液，并且没有临床上明显的心电图（ECG）发现可评估的肿瘤样品的中央测试（档案中或档案中）的可评估肿瘤。

排除标准：

• 有症状的中枢神经系统（CNS）转移：

  •符合治疗脑转移的受试者，只要满足以下标准：

• 受试者是来自脑转移的无症状
• 全脑放射或手术至少在第一次剂量研究治疗前2周完成（立体定向放射外科手术至少在第一次剂量的研究治疗前7天完成）
• Any CNS disease is clinically stable, subject is off steroids for CNS disease for at least 5 days (unless steroids are indicated for a reason unrelated to CNS disease), and subject is off or on stable doses of anti-epileptic drugs at least 14 days prior to first dose of study treatment • Subjects with untreated brain metastases that are asymptomatic and do not require corticosteroids, nor local therapy per investigators standard of practice允许诊断或静脉脑膜疾病的证据。

免疫检查点抑制剂的先前史：

• 任何严重或威胁生命的免疫介导的不良事件，免疫介导的脑炎史或其他免疫介导的中枢神经系统事件（任何等级）

• ≥2级免疫介导的复发性肺炎，与输注相关的反应导致免疫疗法剂的永久性中断异常：具有免疫检查点抑制剂诱导的内分泌病史的受试者在替代治疗方面临床上稳定。

  • 活跃的自身免疫性疾病在过去2年内需要全身治疗（除替代疗法除外）或在研究期间需要免疫抑制治疗的任何其他疾病。
  • 固体器官移植的历史。
  • 在过去两年中其他恶性肿瘤的历史，但以下例外：
• 通过治疗意图治疗的低风险恶性肿瘤在入学前没有已知的活性疾病≥1年，并且据信是每次研究员自由裁量权的复发风险较低。
• 没有疾病的证据，原位宫颈癌，没有疾病的证据，原位乳腺导管癌，没有疾病的情况，没有疾病的宫颈癌，没有疾病的宫颈癌，没有疾病，没有疾病的情况。
• 前列腺上皮肿瘤，没有前列腺癌的证据。 （对于非前端癌症患者）

• 经过足够处理的尿路上皮乳头状乳头状癌或癌。

  • 心肌梗死和/或有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会> II类）在第一次剂量研究治疗前的12个月内（第11.9节）。
  • 动脉血栓形成史（例如，中风或短暂性缺血性发作）在第一次剂量研究治疗前的12个月内。
  • 病毒感染的存在/病史：人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
• 允许使用抗病毒疗法和无法检测到的病毒负荷的HIV感染受试者，要求定期监测根据局部或机构指南的研究，主动肝炎感染的治疗持续时间（可检测到的肝炎的受试者）（可检测到的肝炎抗体C抗体[HCV AB]和HCV RNA VIRAL载荷上述量化的量化极限），
• 允许有或没有先前治疗的定量限制（HCV RNA阴性）的HCV AB和HCV RNA病毒载量的受试者被活跃乙型肝炎感染（乙型肝炎的存在（乙型肝炎）表面抗原[HBSAG] [HBSAG]和乙型肝炎病毒[HBV] DNA病毒[HBV] DNA病毒载荷[HBV] DNA病毒载量以上高于量化的限制[HBV DNA阳性[HBV DNA阳性] [HBV DNA阳性] [HBV DNA阳性] [HBV]）。
• Subjects with resolved HBV infection defined as absence of HBsAg and presence of HBV core antibody (anti-HBc) followed by an HBV DNA viral load below the limit of quantification (HBV DNA negative) are allowed, with a requirement for regular monitoring for reactivation for the duration of treatment on the study and assessing the need for HBV prophylaxis therapy per local or institutional guidelines.
• 允许患有慢性HBV感染的非活性载体状态的受试者定义为HBSAG和HBV DNA病毒载量以下，低于定量限制[HBV DNA阴性]，需要对研究的治疗时间进行定期监测，并评估HBV预防性治疗的需要，以进行HBV预防治疗。

在第一次剂量的研究治疗前7天内接受全身性皮质类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法：

• 允许该方案和任何抗膜疗法要求的预防性地塞米松

• 低剂量皮质类固醇（泼尼松每天≤10毫克或试验期间允许同等学历）

  • 受到症状和/或临床体征和/或射线照相症状的受试者，表明在第一次剂量的研究治疗前7天内出现了急性和/或不受控制的活动全身感染。
  • 间质性肺疾病或活动性无感染性肺炎的证据。
  • 先前用塔拉塔马布治疗
  • DLL3途径的任何选择性抑制剂的先前治疗。
  • 受试者接受了EPNEC的2种以上的全身治疗方案。 在患有治疗伴侣前列腺神经内分泌癌的患者中，在组织学确认神经内分泌癌之前给予的治疗方法（例如，雄激素剥夺疗法，androgen受体靶向剂，例如enzalutamide和abiraterone，and abiraterone，以及多西昔氏二的剂）。
  • 在研究治疗的第21天内，先前的抗癌治疗。 例外：
• 接受常规化疗的受试者如果至少14天已经过去14天，并且所有与治疗相关的毒性已解决为≤1级，或者在首次剂量的研究治疗之前所规定的水平，而在研究治疗之前的水平，则除了脱发或毒性不可逆的情况下（定义为不可逆的），否则不适合> 30天，则> 30天，以> 30天的规定。

• 先前的姑息放疗必须至少在第一次剂量研究治疗之前完成。

  • 接受抗癌治疗，例如化学疗法，免疫疗法或靶向治疗。 接受切除的乳腺癌辅助荷尔蒙治疗的患者可能有资格（也请参见与其他恶性肿瘤史有关的排除）。 此外，在患有治疗伴侣前列腺神经内分泌癌的患者中，允许继续雄激素剥夺疗法。
  • 在研究治疗的第一个剂量之前的7天内，任何已知可抑制膜转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）和/或乳腺癌抗癌蛋白（BCRP）的草药或处方药/非处方药。

在第一次剂量的研究治疗前7天内，任何已知的草药或处方药/非处方药是细胞色素P450 3A（CYP3A）酶的中等或强抑制剂（CYP3A）酶（包括但不限于Clarithromycin，Itraconazole，Ketoconazole）。

• 在第一次剂量研究治疗前28天内，任何已知的CYP3A酶的草药或处方/非处方药是中等或强的CYP3A酶诱导剂。
• 通过心脏毒性药物（例如其他蒽环类药物）达到了先前治疗的受试者。
• 首次剂量研究治疗前28天内的主要手术程序。

在第一次剂量研究治疗前14天内，使用活病毒（包括活病毒）治疗。 非活性疫苗（例如，非活性或非复制剂）和活病毒非复制疫苗（例如，在研究治疗的第3天内）在研究治疗前3天内。

• 目前在另一项研究装置或药物研究中接受治疗，或者以来在另一个研究设备或药物研究（IES）上结束治疗以来的治疗时间不到30天。 参加这项研究的其他研究程序被排除在外。
• 生育潜力的女性受试者不愿意使用方案指定的避孕方法，请参见附录5（第11.5节）在治疗期间和最后一次剂量塔拉塔马布后的60天后再使用避孕方法。
• 母乳喂养或计划在最后剂量的塔拉塔马布（Tarlatamab
• 在最后剂量的塔拉塔马布（Tarlatamab
• 通过血清或尿液妊娠试验评估在筛查时评估育儿潜力的女性受生育潜力的受试者。
• 男性患有育儿潜力的女性伴侣，他们不愿意进行性欲（避免异性恋性交）或在治疗期间使用避孕措施，并在最后一剂塔拉塔马布（Tarlatamab）剂量后另外60天。
• 男性受试者有一个怀孕的伴侣，他们不愿意在治疗期间进行戒酒或使用避孕套，并在最后一剂塔拉塔马布（Tarlatamab
• 男性受试者在治疗期间不愿弃权捐赠精子，并在最后剂量的塔拉塔马省受试者又有60天已知敏感性，或者是与任何在给药期间要施用的任何产品或成分的敏感性
• 可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序，并且/或遵守所有必需的研究程序
• 病史或任何其他具有临床意义的疾病，病情或疾病的证据