Valutazione di efficacia e sicurezza di Tarlatamab in pazienti con carcinoma neuroendocrino extrapolmonare avanzato (DeLLight)

Criteri di inclusione:

- Il soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'avvio di qualsiasi attività/procedure specifiche dello studio.

• Età ≥19 anni al momento della firma del consenso informato.
• Carcinoma neuroendocrino extra-polmonare recidivato/refrattario istologicamente confermato. Il carcinoma neuroendocrino comprende carcinoma a piccole cellule, carcinoma a cellule di grandi dimensioni e istologia mista del neuroendocrino e di altra istologia (ad esempio, carcinoma adenoneuroendocrino, carcinoma uroteliale con componente neuroendocrino). Nei pazienti con carcinoma della prostata, sarà consentito il carcinoma neuroendocrino emergente (inizialmente adenocarcinoma, ma transdifferenziato nel carcinoma neuroendocrino dopo la terapia di privazione degli androgeni).
• COHORT 1 (coorte gastrointestinale e pancreaticobiliaria): tumori originati da stomaco, intestino tenue, colon -retto, pancreas o dotti biliari.
• Coorte 2 (coorte genitourinaria): tumori originati da prostata, vescica, uretere, uretra o rene.
• Il soggetto è progredito o ricorreto a seguito di 1 regime a base di platino:

• La prima progressione documentata della malattia deve essere durante o seguendo la chemioterapia sistemica a base di platino di prima linea. Per i pazienti con carcinoma prostatico, specialmente nei casi con carcinoma neuroendocrino emergente, chemioterapia a base di platino non dovrà essere la terapia di prima linea.

  • I pazienti che hanno ricevuto cure per malattie localizzate che si ripresentano sono ammissibili
  • I pazienti che hanno ricevuto il platino-etoposide adiuvante (EP) dopo la resezione del loro tumore primario che si ripresentano sono ammissibili

• Malattia misurabile come definita per RECIST 1.1 entro il periodo di screening di 21 giorni.

  • Le scansioni di screening eseguite come SOC (standard di cura) e prima del consenso informato possono essere utilizzate per confermare l'idoneità alle materie se completate entro il periodo di screening di 21 giorni, a condizione che il consenso informato per l'uso di tali scansioni sia ottenuto prima di qualsiasi trasferimento di dati.

  • Nei pazienti con carcinoma della prostata, i pazienti senza lesione misurabile definiti da RECIST possono essere inclusi, se la malattia può essere valutata con i criteri del gruppo di lavoro del carcinoma prostatico (PCWG) -3.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS (Stato delle prestazioni) di 0 - 2.
• Aspettativa di vita minima di 12 settimane.

• Funzione di organi adeguate, definita come segue:

  • Funzione ematologica: conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L Conte di piastrine ≥ 100 x 10^9/L Emoglobina> 9 g/dl (90 g/L)

  • Funzione di coagulazione: tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo parziale di tromboplastina (PTT) o tempo parziale di tromboplastina parziale (APTT) ≤ 1,5 x Limite superiore istituzionale per il limite normale (Uln) ad eccezione di soggetti in corso di terapia anticogulante di nuova classe (EG, Edoxaban), stabile prima di riparare.

  • Funzione renale: velocità di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) in base alla modifica della dieta nel calcolo della malattia renale (MDRD) ≥ 30 ml/min/1,73 M^2 o clearance di creatinina ≥ 30 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976)

  • Funzione epatica: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <3 x Uln (o <5 x Uln per soggetti con coinvolgimento epatico) Bilirubina totale (TBL) <1,5 x uln (<2 x Uln per soggetti epatici) (tranne i partecipanti con Gilbert che hanno un bilrubina totale <3.0

  • Funzione polmonare: nessun versamento pleurico clinicamente significativo. L'effusione pleurica gestita con catetere pleurico interno (ad es. Pleurx) è consentito saturazione di ossigeno basale> 90% sull'aria della stanza

  • Funzione cardiaca: frazione di espulsione cardiaca ≥50%, nessuna versamento pericardico clinicamente significativo come determinato da una scansione di ecocardiogramma (eco) o di acquisizione multigata (MUGA) e nessuna reperti di elettrocardiogramma clinicamente significativo (ECG).

Criteri di esclusione:

• Metastasi del sistema nervoso centrale sintomatico (SNC):

  • I soggetti con metastasi cerebrali trattati sono ammissibili a condizione che i seguenti criteri siano soddisfatti:

• Il soggetto è asintomatico dalle metastasi cerebrali
• Le radiazioni o la chirurgia del cervello intero sono state completate almeno 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio (radiochirurgia stereotassica completata almeno 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio)
• Qualsiasi malattia del SNC è clinicamente stabile, il soggetto è fuori dagli steroidi per la malattia del SNC per almeno 5 giorni (a meno che gli steroidi non siano indicati per una ragione non correlata alla malattia del SNC) e il soggetto è fuori o su dosi stabili di farmaci antiepilettici, né di terapia locale, né di terapia locale, né di terapia locale, né di terapia locale, né di terapia locale, nitide per la terapia, nitne di terapia, non sono presenti in terapia, nitide per la terapia, nitide per la terapia locale, non sono presenti in terapia, nitide per la terapia, non sono presenti in terapia, nitide per la terapia, non sono presenti in terapia, non sono previste per la terapia locale, non sono previsti per la terapia locale. La pratica è consentita diagnosi o evidenza di malattia leptomeningea.

Storia precedente degli inibitori del checkpoint immunitario che si traduce:

• Qualsiasi evento avverso immuno-mediato grave o potenzialmente letale, storia dell'encefalite immuno-mediata o altro evento del SNC mediato da immuno (qualsiasi grado)

• Grado ≥ 2 pneumonite ricorrente immuno-mediata, reazioni correlate all'infusione che portano alla discontinuazione permanente dell'eccezione dell'agente di immunoterapia: soggetti con una storia di endocrinopatia indotta dall'inibitore immunitario che è clinicamente stabile alla terapia sostitutiva.

  • Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (tranne la terapia sostitutiva) negli ultimi 2 anni o qualsiasi altra malattia che richiede una terapia immunosoppressiva durante lo studio.
  • Storia del trapianto di organi solidi.
  • Storia di altra malignità negli ultimi 2 anni, con le seguenti eccezioni:
• Malignità a basso rischio trattata con intento curativo e senza una malattia attiva nota presente per ≥ 1 anno prima dell'iscrizione e si ritiene che sia a basso rischio di recidiva per discrezione degli investigatori.
• Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o Lentigo maligna senza evidenza di malattia, carcinoma cervicale in situ senza evidenza di malattia, carcinoma duttale mammario in situ senza evidenza di malattia.
• Neoplasia intraepiteliale prostatica senza evidenza di cancro alla prostata. (Per malato di cancro non prostate)

• Carcinoma o carcinoma papillare uroteliale adeguatamente trattato in situ.

  • Infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association> Classe II) entro 12 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio (Sezione 11.9).
  • Storia della trombosi arteriosa (ad es. Ictus o attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio.
  • Presenza/Storia dell'infezione virale: infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• I soggetti con infezione da HIV sulla terapia antivirale e la carico virale non rilevabile sono consentiti con un requisito per il monitoraggio regolare per la riattivazione per la durata del trattamento sullo studio per linee guida locali o istituzionali, infezione da epatite C attivo di quantificazione)
• Ai soggetti con presenza di carico virale HCV AB e HCV RNA al di sotto del limite di quantificazione (HCV RNA negativo) con o senza precedente trattamento sono consentite l'infezione da epatite B attiva (presenza di antigene di superficie dell'epatite B [HBSAG] e virus dell'epatite B [HBV] carico virale del DNA al di sopra del limite di quantificazione [HBV dNA positivo])
• I soggetti con infezione da HBV risolta definita come assenza di HBSAG e la presenza di anticorpo centrale HBV (anti-HBC) seguite da un carico virale del DNA HBV al di sotto del limite di quantificazione (DNA HBV negativo) sono consentiti, con un requisito per il monitoraggio regolare per la riattivazione della riattivazione per la durata del trattamento per lo studio e valutare la necessità di HBV Terapia di terapia o di istituzione.
• Sono consentiti soggetti con stato cronico di trasporto inattivo di infezione da HBV definito come presenza di carico virale di DNA HBV e HBV al di sotto del limite di quantificazione [HBV DNA Negative], con un requisito per il monitoraggio regolare per la riattivazione per la durata del trattamento sullo studio e valutare la necessità di terapia di profilassi di HBV per le linee guida locali.

Ricevere terapia corticosteroide sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio:

• Sono consentiti il ​​desametasone profilattico richiesto dal protocollo e eventuali terapie anti-emetiche

• I corticosteroidi a basso dosaggio (prednisone ≤10 mg al giorno o equivalenti sono consentiti durante la prova)

  • Soggetto con sintomi e/o segni clinici e/o segni radiografici che indicano un'infezione sistemica attiva acuta e/o non controllata entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
  • Prove di malattie polmonari interstiziali o polmonite non infettiva.
  • Terapia precedente con Tarlatamab
  • Terapia precedente con qualsiasi inibitore selettivo del percorso DLL3.
  • Il soggetto ha ricevuto più di 2 precedenti regimi di terapia sistemica per EPNEC. Nei pazienti con carcinoma neuroendocrino della prostata emergente-emergente, i trattamenti somministrati prima della conferma istologica del carcinoma neuroendocrino (ad esempio, la terapia di deprivazione di androgeni, gli agenti mirati del recettore degli androgeni come l'enzalutamide e l'abiraterone e il dimotassello) non sono considerati un trattamento precedente per Epnec metastatico/riformulato.
  • Precedente terapia anticancro entro 21 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. Eccezioni:
• I soggetti che hanno ricevuto la chemioterapia convenzionale sono ammissibili se sono trascorsi almeno 14 giorni e se tutta la tossicità correlata al trattamento è stata risolta in grado ≤ 1, o a livelli dettati nei criteri di ammissibilità, prima della prima dose di cure di studio, con l'eccezione di alopecia o tossicità considerata irreversibile (definita come presente e presentata per> 30 giorni) che non sono descritte in esclusione.

• La radioterapia palliativa precedente deve essere stata completata almeno 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.

  • Ricevere terapia anticancro come chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata. Possono essere ammissibili i pazienti che ricevono una terapia ormonale adiuvante per un carcinoma mammario resecato (si riferiscono anche all'esclusione correlata alla storia di altre neoplasie). Inoltre, nei pazienti con carcinoma neuroendocrino della prostata emergente per il trattamento, è consentita la continuazione della terapia di deprivazione di androgeni.
  • Eventuali farmaci a base di erbe o di prescrizione/non prescrizione noti per inibire i trasportatori di membrana P-glicoproteina (P-GP) e/o proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.

Eventuali farmaci a base di erbe o di prescrizione/non-prescrizione noti per essere inibitori moderati o forti degli enzimi del citocromo P450 3A (CYP3A) (inclusi ma non limitati a claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo) entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.

• Eventuali farmaci a base di erbe o di prescrizione/non prescrizione noti per essere induttori moderati o forti degli enzimi del CYP3A entro 28 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
• Soggetti che hanno raggiunto la dose limite del trattamento precedente con farmaci cardiotossici come altre antracicline.
• Le principali procedure chirurgiche entro 28 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.

Trattamento con virus vivo, compresa la vaccinazione con attenuato dal vivo, entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. Vaccini inattivi (ad es. Agente non Live o non replicante) e vaccini virali non replicanti virali (ad es. Jynneos per infezione da Monkeypox) entro 3 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.

• Attualmente riceve cure in un altro dispositivo investigativo o studio farmacologico, o meno di 30 giorni dalla fine del trattamento su un altro dispositivo investigativo o studio farmacologico (IES). Altre procedure investigative durante la partecipazione a questo studio sono escluse.
• Soggetti femminili di potenziale di gravidanza non disposti a utilizzare il metodo di contraccezione specificato del protocollo vedi Appendice 5 (Sezione 11.5) durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab.
• Soggetti femminili che stanno allattando al seno o che prevedono di allattare mentre sono in studio per 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab
• Soggetti femminili che intendono rimanere incinta o donare le uova durante lo studio per 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab
• Soggetti femminili di potenziale di gravidanza con un test di gravidanza positivo valutato allo screening da un test di gravidanza sierica o di urina.
• Soggetti maschili con un partner femminile di potenziale di gravidanza che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi dal rapporto eterosessuale) o usare la contraccezione durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab.
• Soggetti maschili con un partner incinta che non è disposto a praticare l'astinenza o usare un preservativo durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab
• I soggetti maschi non sono disposti ad astenersi dalla donazione di spermatozoi durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose di soggetto Tarlatamab ha noto la sensibilità o è controindicato a nessuno dei prodotti o componenti da somministrare durante il dosaggio
• Il soggetto è probabile che non sia disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o per rispettare tutte le procedure di studio richieste
• Storia o evidenza di qualsiasi altro disturbo clinicamente significativo, condizione o malattia