Эффективность и оценка безопасности тарлатамаба у пациентов с экстраульмональной нейроэндокринной карциномой (DeLLight)

Критерии включения:

- Субъект предоставил информированное согласие до начала каких -либо конкретных занятий/процедур.

• Возраст ≥19 лет на момент подписания информированного согласия.
• Гистологически подтвержденная рецидивированная/рефрактерная внельгочная нейроэндокринная карцинома. Нейроэндокринная карцинома включает в себя небольшую клеточную карциному, большую клеточную карциному и смешанную гистологию нейроэндокринной и другой гистологии (например, аденонероэндокринная карцинома, уротелиальная карцинома с нейроэндокринным компонентом). У пациентов с раком предстательной железы нейроэндокринная карцинома-лечения (первоначально аденокарцинома, эбернативная, но изначальная аденокарцинома, но трансдифференцируется на нейроэндокринный карцинома после терапии депривацией андрогена).
• Когорта 1 (желудочно -кишечная и поджелудочная когорта): рак, возникший в результате желудка, тонкой кишки, колоректальной, поджелудочной железы или желчных протоков.
• Когорта 2 (мочеполовая когорта): рак возник из простаты, мочевого пузыря, мочеточника, уретра или почки.
• Субъект прогрессировал или повторился после 1 режима на основе платины:

• Задокументированное первое прогрессирование заболевания должно быть во время или следующей системной химиотерапии на основе платины первой линии. Для пациентов с раком предстательной железы, особенно в случаях с нейроэндокринной карциномой, получавшей лечение, химиотерапия на основе платины не должна быть первой терапией.

  • Пациенты, которые получали лечение по локализованному заболеванию, которые рецидивируют, имеют право на участие
  • Пациенты, которые получали адъювантный платино-этопозид (EP) после резекции своей первичной опухоли, которые рекультура имеет право на участие в

• Измеримое заболевание, как определено для Recist 1.1 в течение 21-дневного периода скрининга.

  • Сканинг скрининга, выполняемые как SOC (стандарт медицинской помощи) и до информированного согласия, могут использоваться для подтверждения права на субъект, если он будет завершен в течение 21-дневного периода проверки, при условии, что информированное согласие на использование этих сканов получено до какой-либо передачи данных.

  • У пациентов с раком предстательной железы пациенты без определяемого рецидивного измеримого поражения могут быть включены, если заболевание может быть оценено с помощью критериев рака простаты (PCWG) -3.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) PS (статус производительности) 0 - 2.
• Минимальная продолжительность жизни в 12 недель.

• Адекватная функция органа, определенная следующим образом:

  • Гематологическая функция: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л гемоглобин> 9 г/дл (90 г/л)

  • Функция коагуляции: время протромбина (PT)/международное нормализованное соотношение (INR) и частичное время тромбопластина (PTT) или активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤ 1,5 x Институциональный верхний предел нормального (ULN), за исключением субъектов, подвергающихся новой классовой антикоаглятивной терапии (например, эдоксбан), STABLE DOSE в течение 2 недель.

  • Функция почек: расчетная скорость клубочковой фильтрации (EGFR) на основе модификации диеты при расчете почек (MDRD) ≥ 30 мл/мин/1,73 M^2 или Creatinine Clearance ≥ 30 мл/мин, как определено уравнением Cockcroft-Gault (Cockcroft and Gault 1976)

  • Печеночная функция: аспартат -аминотрансфераза (AST) и аланинотрансфераза (ALT) <3 x ULN (или <5 x ULN для субъектов с участием печени) Общая билирубин (TBL) <1,5 x ULN (<2 x ULN для субъектов с вовлечением печени) (за исключением участников с синдром Гилберта, который должен иметь общий BILN BILN.

  • Функция легких: нет клинически значимого плеврального выпота. Плевральный выпот управляется с постоянным плевральным катетером (например, Pleurx), допускается базовая насыщение кислородом> 90% на воздухе комнаты

  • Функция сердца: фракция выброса сердца ≥50%, нет клинически значимого выпота перикарда, как определено с помощью сканирования эхокардиограммы (Echo) или многоэтажного приобретения (MUGA), и отсутствие клинически значимых обнаружения электрокардиограммы (ЭКГ).

Критерии исключения:

• Симптоматическая центральная нервная система (ЦНС) Метастазы:

  • Субъекты с обработанными метастазами головного мозга имеют право при условии, что следующие критерии выполняются:

• Субъект бессимптомно от метастазов в мозг
• Радиация или хирургическое вмешательство в целом мозг были завершены не менее чем за 2 недели до первой дозы учебного лечения (стереотаксическая радиохирургия завершена как минимум за 7 дней до первой дозы изучаемого лечения)
• Любое заболевание ЦНС является клинически стабильным, субъект выходит из стероидов для заболевания ЦНС в течение не менее 5 дней (если стероиды не указаны по причине, не связанной с заболеванием ЦНС), и субъект отключен или на стабильных дозах антиэпилептических препаратов, по крайней мере, за 14 дней до первой дозы лечения. Стандарту практики допускается диагноз или доказательство лептоменингеального заболевания.

Предыдущая история ингибиторов иммунной контрольной точки, приводящих к:

• Любые тяжелые или опасные для жизни иммун-опосредованные побочные эффекты, история иммун-опосредованного энцефалита или другое иммун-опосредованное событие ЦНС (любая степень)

• Степень ≥ 2-опосредованного рецидивного пневмонита, реакции, связанные с инфузией, приводящие к постоянному прекращению исключения иммунотерапии: субъекты с эндокринопатией, индуцированной иммунной контрольной точкой, которая клинически стабилен при запасной терапии.

  • Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения (кроме заместительной терапии) в течение последних 2 лет или любые другие заболевания, требующие иммуносупрессивной терапии во время исследования.
  • История трансплантации твердых органов.
  • История других злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за следующими исключениями:
• Злокачественные новообразования с низким риском, получавшую лечебные намерения и без известных активных заболеваний в течение ≥ 1 года до зачисления, и считается, что они подвергаются низкому риску рецидива на усмотрение исследователя.
• Адекватно лечил немеланому рак кожи или лентиго малугь, без признаков заболевания, карциномы шейки матки на месте без признаков заболевания, протоковой карциномы молочной железы на месте без признаков заболевания.
• Простатическая интраэпителиальная неоплазия без признаков рака простаты. (Для непрепровожденного больного раком)

• Адекватно обработанная уротелиальная папиллярная неинвазивная карцинома или карцинома in situ.

  • Инфаркт миокарда и/или симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Нью -Йоркская кардиологическая ассоциация> класс II) в течение 12 месяцев до первой дозы учебного лечения (раздел 11.9).
  • История артериального тромбоза (например, инсульт или временная ишемическая атака) в течение 12 месяцев до первой дозы исследования лечения.
  • Наличие/история вирусной инфекции: инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) инфекция
• Субъекты с ВИЧ -инфекцией при антивирусной терапии и не обнаруживаемой вирусной нагрузкой разрешены с требованием регулярного мониторинга реактивации для продолжительности лечения при исследовании по локальным или институциональным рекомендациям, активной инфекции гепатита С (субъекты с обнаруживаемым антителом гепатита C [HCV ABV] и HCV -вирусная нагрузка выше предела
• Субъектам с присутствием вирусной нагрузки ВГС AB и РНК HCV ниже предела количественного определения (HCV РНК -отрицательный) с или без предварительного лечения обеспечивается активная инфекция гепатита В (наличие поверхностного антигена гепатита В [HBSAG] и вируса ДНК гепатита В [HBV] выше предела количественного определения ДНК HBV ДНК]))))))))))))))))))
• Субъекты с разрешенной HBV-инфекцией, определяемой как отсутствие HBSAG и присутствие ядра HBV (анти-HBC) с последующей вирусной нагрузкой ДНК HBV ниже предела количественной оценки (негативная ДНК HBV) с требованием регулярного мониторинга для реактивации для продолжительности лечения в исследовании и оценке необходимости для управления пропалаксиз HBV.
• Субъекты с хроническим HBV -инфекцией неактивного состояния носителя, определяемого как наличие HBSAG и вирусной нагрузки ДНК HBV ниже предела количественного определения [негативной ДНК HBV], с требованием регулярного мониторинга реактивации для продолжительности лечения в исследовании и оценке необходимости терапии профилаксии HBV на локальные или институциональные рекомендации.

Получение системной терапии кортикостероидами или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы лечения:

• Профилактический дексаметазон, требуемый протоколом и любые анти-эмпийные терапии разрешены

• Низкие дозы кортикостероиды (преднизон ≤10 мг в день или эквивалент разрешен во время испытания)

  • Субъект с симптомами и/или клиническими признаками и/или рентгенографическими признаками, которые указывают на острой и/или неконтролируемую активную системную инфекцию в течение 7 дней до первой дозы изучаемого лечения.
  • Свидетельство интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
  • Предварительная терапия с тарлатамабом
  • Предварительная терапия любым селективным ингибитором пути DLL3.
  • Субъект получил более 2 предыдущих схем системной терапии для EPNECS. У пациентов с нейроэндокринной карциномой простаты лечение лечение лечение, приведенное до гистологического подтверждения нейроэндокринового рака (например, терапия депривацией андрогена, нацеленные на андроген-рецепторные агенты, такие как энзаламид и абиратерон и доцетексел), не рассматриваются как предыдущее лечение/повторяющийся Epnec.
  • Предыдущая противораковая терапия за 21 день до первой дозы учебного лечения. Исключения:
• Субъекты, которые получали традиционную химиотерапию, имеют право, если прошло не менее 14 дней, и если вся токсичность, связанная с лечением, была разрешена до уровня ≤ 1 или до уровней, продиктованных в критериях уступки, перед первой дозой лечения, за исключением алопеции или токсичности, которые считаются неверно (определяемые как присутствовавшие и стабильные в течение> 30 дней), которые в противном случае не определяются.

• Предварительная паллиативная лучевая терапия должна была быть завершена не менее 7 дней до первой дозы учебного лечения.

  • Прием противораковая терапия, такая как химиотерапия, иммунотерапия или целевая терапия. Пациенты, которые получают адъювантную гормональную терапию для резецированного рака молочной железы, могут иметь право (см. Также исключение, связанное с историей других злокачественных новообразований). Кроме того, у пациентов с нейроэндокринной карциномой простаты, ведущей лечение, продолжение терапии депривацией андрогена допускается.
  • Любые травяные или рецептурные/непрецептурные препараты, известные для ингибирования мембранных транспортеров P-гликопротеин (P-GP) и/или белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) в течение 7 дней до первой дозы лечения.

Любые травяные или рецептурные/непрецептурные препараты, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами ферментов цитохрома P450 3A (CYP3A) (включая, помимо прочего, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол) в течение 7 дней до первой дозы изучаемого лечения.

• Любые травяные или рецептурные/не рецептурные препараты, как известно, являются умеренными или сильными индукторами ферментов CYP3A в течение 28 дней до первой дозы учебного лечения.
• Субъекты, которые достигли предельной дозы предшествующего лечения кардиотоксичными препаратами, такими как другие антрациклины.
• Основные хирургические процедуры в течение 28 дней до первой дозы учебного лечения.

Лечение живым вирусом, включая вакцинацию с живым привлечением, в течение 14 дней до первой дозы учебного лечения. Неактивные вакцины (например, нежистый или не повторный агент) и живые вирусные не повторные вакцины (например, Jynneos для инфекции обезьян) в течение 3 дней до первой дозы лечения.

• В настоящее время получает лечение в другом исследовании исследований или лекарств, или менее 30 дней с момента окончания лечения на другом исследовании исследования или исследовании лекарств (IES). Другие исследовательские процедуры при участии в этом исследовании исключены.
• Женщины -субъекты детородного потенциала, не желающий использовать протокол Указанный метод контрацепции см. Приложение 5 (раздел 11.5) во время лечения и в течение дополнительных 60 дней после последней дозы тарлатамаба.
• Женщины -субъекты, которые кормят грудью или которые планируют кормить грудью во время обучения через 60 дней после последней дозы тарлатамаба
• Женские субъекты планируют забеременеть или пожертвовать яйца во время обучения через 60 дней после последней дозы тарлатамаба
• Женщины -субъекты детородного потенциала с положительным тестом на беременность оцениваются при скрининге с помощью теста на беременность в сыворотке или моче.
• Субъекты мужского пола с партнером по женскому детому потенциалу, которые не хотят практиковать сексуальное воздержание (воздерживаются от гетеросексуального общения) или используют контрацепцию во время лечения и в течение дополнительных 60 дней после последней дозы тарлатамаба.
• Мужчины -субъекты с беременным партнером, который не желает практиковать воздержание или использовать презерватив во время лечения и еще 60 дней после последней дозы тарлатамаба
• Мужчины -субъекты, не желающие воздерживаться от пожертвования спермы во время лечения, и в течение дополнительных 60 дней после того, как последняя доза субъекта Tarlatamab известна чувствительность или противопоказана любому из продуктов или компонентов, которые должны вводить во время дозирования
• Субъект, вероятно, не будет доступен для завершения всех переосмысленных протокол исследования или процедур, и/или для выполнения всех необходимых процедур изучения
• История или свидетельство любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания