Evaluación de eficacia y seguridad de tarlatamab en pacientes con carcinoma neuroendocrino extrapulmonar avanzado (DeLLight)

Criterios de inclusión:

- El sujeto ha proporcionado consentimiento informado antes del inicio de cualquier estudio/procedimiento específicos del estudio.

• Edad ≥19 años al momento de firmar el consentimiento informado.
• Carcinoma neuroendocrino extrapulmonar recurrente/refractario confirmado histológicamente. El carcinoma neuroendocrino incluye carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células grandes e histología mixta de histología neuroendocrina y otra (por ejemplo, carcinoma adenoneuroendocrino, carcinoma urotelial con componente neuroendocrino). En pacientes con cáncer de próstata, se permitirá el carcinoma neuroendocrino emergente del tratamiento (inicialmente adenocarcinoma, pero se transdiferenciará en carcinoma neuroendocrino después de la terapia de privación de andrógenos).
• Cohorte 1 (cohorte gastrointestinal y pancreaticobiliar): los cánceres se originaron en el estómago, el intestino delgado, el colorrectal, el páncreas o los conductos biliares.
• Cohorte 2 (cohorte genitourinaria): los cánceres se originaron en próstata, vejiga, uréter, uretra o riñón.
• El sujeto ha progresado o recurrido después de 1 régimen basado en platino:

• La primera progresión documentada de la enfermedad debe ser durante o después de la quimioterapia sistémica basada en platino de primera línea. Para los pacientes con cáncer de próstata, especialmente en casos con carcinoma neuroendocrino emergente del tratamiento, la quimioterapia basada en platino no necesitará ser la terapia de primera línea.

  • Los pacientes que recibieron tratamiento por enfermedad localizada que se repiten son elegibles
  • Los pacientes que recibieron etopósido adyuvante de platino (EP) después de la resección de su tumor primario que se repiten son elegibles

• Enfermedad medible como se define por recist 1.1 dentro del período de detección de 21 días.

  • Los escaneos de detección realizados como SOC (estándar de atención) y antes del consentimiento informado, pueden usarse para confirmar la elegibilidad del sujeto si se completan dentro del período de detección de 21 días, siempre que se obtenga el consentimiento informado para el uso de estos escaneos antes de cualquier transferencia de datos.

  • En pacientes con cáncer de próstata, se puede incluir pacientes sin lesión medible definida por RECST, si la enfermedad puede evaluarse con criterios del Grupo de Trabajo del Cáncer de Prostata (PCWG) -3.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS (estado de rendimiento) de 0 - 2.
• Esperanza de vida mínima de 12 semanas.

• Función de órganos adecuados, definida de la siguiente manera:

  • Función hematológica: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 x 10^9/l Conteo de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobina> 9 g/dL (90 g/L)

  • Función de coagulación: tiempo de protrombina (PT)/relación normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 x Límite superior institucional de la normal (ULN), excepto los sujetos que se someten a una nueva clase de terapia anticoagulante (EG, EG, EDOXABAN), se requeren la dosis de 2 semanas para el enriquecimiento.

  • Función renal: tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) basada en la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) Cálculo ≥ 30 ml/min/1.73 m^2 o liquidación de creatinina ≥ 30 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault ecuación (Cockcroft y Gault 1976)

  • Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (Alt) <3 x Uln (o <5 x Uln para sujetos con implicación hepática) Total de bilirrubina (TBL) <1.5 x Uln (<2 x Uln para sujetos con participación hívica) (excepto los participantes con Gilbert Syndrome que debe tener un bilirubinio total. mg/dl)

  • Función pulmonar: no hay derrame pleural clínicamente significativo. El derrame pleural manejado con catéter pleural medio (por ejemplo, pleurx) se permite saturación de oxígeno de línea de base> 90% en el aire de la habitación

  • Función cardíaca: fracción de eyección cardíaca ≥50%, sin derrame pericárdico clínicamente significativo según lo determinado por una exploración de ecocardiograma (ECHO) o de adquisición multigatada (MUGA), y no hay una disposición de hallazgos de electrocardiograma clínicamente significativo (ECG) de muestras tumorales evaluables para pruebas centrales (archivador o biopsia en estado inudiático)

Criterios de exclusión:

• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC):

  • Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas son elegibles siempre que se cumplan los siguientes criterios:

• El sujeto es asintomático de las metástasis cerebrales
• La radiación o cirugía del cerebro completo se completó al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (radiocirugía estereotáctica completada al menos 7 días antes de la primera dosis de tratamiento de estudio)
• Cualquier enfermedad del SNC es clínicamente estable, el sujeto está fuera de los esteroides para la enfermedad del SNC durante al menos 5 días (a menos que los esteroides estén indicados por una razón no relacionada con la enfermedad del SNC), y el sujeto está apagado o en dosis estables de antiepilépticos de drogas al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento de estudio • Sujetos con metastas cerebrales no tratadas que son asfermáticas y no requieren cortasis locales. La práctica se permite diagnóstico o evidencia de enfermedad leptomeníngea.

Historia previa de los inhibidores del punto de control inmune que resulta en:

• Cualquier evento adverso inmunomediado severo o potencialmente mortal, antecedentes de encefalitis inmunomediada u otro evento del SNC inmunomediado (cualquier grado)

• Grado ≥ 2 neumonitis recurrente inmunomediada, reacciones relacionadas con la infusión que conducen a la interrupción permanente de la excepción del agente de inmunoterapia: sujetos con antecedentes de endocrinopatía inhibidor de los puntos de control inmune que es clínicamente estable en la terapia de reemplazo.

  • Enfermedad autoinmune activa que ha requerido un tratamiento sistémico (excepto la terapia de reemplazo) en los últimos 2 años o cualquier otra enfermedad que requiera terapia inmunosupresora mientras está en el estudio.
  • Historia del trasplante de órganos sólidos.
  • Historia de otra neoplasia maligna en los últimos 2 años, con las siguientes excepciones:
• Malignidad de bajo riesgo tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 1 año antes de la inscripción y se cree que tiene un riesgo bajo de recurrencia por discreción del investigador.
• Cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado o lentigo maligna sin evidencia de enfermedad, carcinoma cervical in situ sin evidencia de enfermedad, carcinoma ductal de seno in situ sin evidencia de enfermedad.
• Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata. (Para paciente con cáncer no prostato)

• Carcinoma o carcinoma invasivo urotelial no invasivo tratado adecuadamente.

  • Infarto de miocardio y/o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Asociación Corazón de Nueva York> Clase II) dentro de los 12 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio (Sección 11.9).
  • Historia de trombosis arterial (p. Ej., Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) dentro de los 12 meses previos a la primera dosis de tratamiento del estudio.
  • Presencia/Historia de la infección viral: infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
• Los sujetos con infección por VIH en la terapia antiviral y la carga viral indetectable están permitidos con un requisito de monitoreo regular de reactivación durante la duración del tratamiento en el estudio según las directrices locales o institucionales, la infección activa de la hepatitis C (sujetos con el anticuerpo detectable de hepatitis C [HCV AB] y la carga viral de ARN de HCV por encima del límite de cuantificación),,,
• Los sujetos con presencia de la carga viral del ARN del VHC y VHC por debajo del límite de cuantificación (ARN negativo del VHC) con o sin tratamiento previo se permiten infección activa de hepatitis B (presencia de antígeno de superficie de hepatitis B [HBSAG] y virus de la hepatitis B [HBV] Carga viral de ADN por encima del límite de la cuantificación [ADN HBV positivo])
• Los sujetos con infección por HBV resuelta definidas como ausencia de HBSAG y la presencia de anticuerpo central de HBV (anti-HBC) seguido de una carga viral de ADN de VHB por debajo del límite de cuantificación (ADN negativo de HBV), con un requisito de monitoreo regular de reactivación para la duración del tratamiento en el estudio y que evalúa la necesidad de protoxis de VBV, porapapia local o institucional.
• Los sujetos con el estado de portador inactivo de infección por VHB crónico definidos como la presencia de HBSAG y la carga viral del ADN de HBV por debajo del límite de cuantificación [ADN negativo del HBV], con un requisito de monitoreo regular para la reactivación durante la duración del tratamiento en el estudio y la evaluación de la necesidad de las directrices de la terapia de profilaxis de HBV peralales o institucionales.

Recibir terapia sistémica de corticosteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio:

• La dexametasona profiláctica requerida por el protocolo y se permiten cualquier terapia anti-emética

• Los corticosteroides de dosis bajas (prednisona ≤10 mg por día o equivalente se permite durante el ensayo)

  • Sujeto con síntomas y/o signos clínicos y/o signos radiográficos que indican una infección sistémica activa aguda y/o no controlada dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa y no infecciosa.
  • Terapia previa con tarlatamab
  • Terapia previa con cualquier inhibidor selectivo de la vía DLL3.
  • El sujeto recibió más de 2 regímenes de terapia sistémica previos para EPNEC. En pacientes con carcinoma neuroendocrino de próstata emergente en el tratamiento, los tratamientos administrados antes de la confirmación histológica del cáncer de neuroendocrino (por ejemplo, la terapia de privación de andrógenos, los agentes dirigidos por el receptor de andrógenos como la enzalutamida y la abiraterona, y el docetaxel) no se consideran tratamiento previo para el EPNEC metastásico/recurrente.
  • Terapia anticancerígena previa dentro de los 21 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Excepciones:
• Los sujetos que recibieron quimioterapia convencional son elegibles si han transcurrido al menos 14 días y si toda la toxicidad relacionada con el tratamiento se ha resuelto al grado ≤ 1, o a los niveles dictados en los criterios de elegibilidad, antes de la primera dosis de tratamiento de estudio, con la excepción de la alopecia o las toxicidades consideradas irreversibles (definidas como ha sido presente y estable durante> 30 días) que no se describen en los crusiones de lo contrario en los criados de exclusión.

• La radioterapia paliativa previa debe haberse completado al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Recibir terapia anticancerígena, como quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida. Los pacientes que reciben terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama resecado pueden ser elegibles (consulte también la exclusión relacionada con el historial de otras neoplasias). Además, en pacientes con carcinoma neuroendocrino de próstata emergente en el tratamiento, se permite la continuación de la terapia de privación de andrógenos.
  • Cualquier medicamento a base de hierbas o recetados/sin receta que se sabe que inhiben los transportadores de membrana P-glicoproteína (P-GP) y/o la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Cualquier medicamento a base de hierbas o recetados/sin receta que se sabe que son inhibidores moderados o fuertes de las enzimas del citocromo P450 3A (CYP3A) (incluidas, entre otros, claritromicina, itraconazol, ketoconazol) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de estudio.

• Cualquier medicamento a base de hierbas o recetados/sin receta que se sabe que son inductores moderados o fuertes de las enzimas CYP3A dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los sujetos que han alcanzado la dosis límite del tratamiento previo con drogas cardiotóxicas, como otras antraciclinas.
• Procedimientos quirúrgicos importantes dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

El tratamiento con virus vivo, incluida la vacunación atenuada en vivo, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Vacunas inactivas (p. Ej., Agente no viva o no replicante) y vacunas no replicantes virales vivas (p. Ej.

• Actualmente recibe tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de drogas, o menos de 30 días desde que finalizó el tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de drogas (IES). Se excluyen otros procedimientos de investigación mientras participan en este estudio.
• Las mujeres sujetas de potencial de maternidad no están dispuestos a usar el método de anticoncepción especificado por el protocolo Véanse el Apéndice 5 (sección 11.5) durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de tarlatamab.
• Sujetos femeninos que están amamantando o que planean amamantar mientras están estudiando 60 días después de la última dosis de Tarlatamab
• Las femeninas que planean quedar embarazadas o donar huevos mientras están en estudio durante 60 días después de la última dosis de Tarlatamab
• Las mujeres sujetas de potencial de maternidad con una prueba de embarazo positiva evaluada en la detección de una prueba de embarazo en suero o orina.
• Los sujetos masculinos con una pareja femenina del potencial de maternidad que no están dispuestos a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de relaciones sexuales heterosexuales) o usar anticoncepción durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de tarlatamab.
• Sujetos masculinos con una pareja embarazada que no está dispuesta a practicar la abstinencia o usar un condón durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de Tarlatamab
• Los sujetos masculinos que no están dispuestos a abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis del sujeto de tarlatamab han conocido la sensibilidad o está contraindicado a cualquiera de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación
• Es probable que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos de estudio requeridos por el protocolo, y/o cumplir con todos los procedimientos de estudio requeridos
• Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno clínicamente significativo, condición o enfermedad