Účinnost a hodnocení bezpečnosti tarlatamabu u pokročilých pacientů s extrapulmonálním neuroendokrinním karcinomem (DeLLight)

Kritéria pro zařazení:

- Subjekt poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studií specifických činností/postupů.

• Věk ≥ 19 let v době podepsání informovaného souhlasu.
• Histologicky potvrzený relapsovaný/refrakterní extra-plicní neuroendokrinní karcinom. Neuroendokrinní karcinom zahrnuje karcinom s malými buňkami, karcinom velkých buněk a smíšenou histologii neuroendokrinního a další histologie (např. Adenoneuroendokrinní karcinom, uroteliální karcinom s neuroendokrinní složkou). U pacientů s karcinomem prostaty bude povolen neuroendokrinní karcinom s léčbou (zpočátku adenokarcinom, ale přesazený do neuroendokrinního karcinomu po terapii deprivace androgenů).
• Kohorta 1 (gastrointestinální a pankreaticobiliární kohorta): Rakoviny pocházejí ze žaludku, tenkého střeva, kolorektálního, pankreasu nebo žlučovodů.
• Kohorta 2 (genitourinární kohorta): Krucování pocházelo z prostaty, močového měchýře, močového močového, močového trubice nebo ledvin.
• Subjekt postupoval nebo se opakoval po 1 režimu založeném na platině:

• Dokumentovaná progrese první onemocnění musí být během nebo následovat platinovou systémovou chemoterapii na bázi platiny. U pacientů s rakovinou prostaty, zejména v případech neuroendokrinního karcinomu s léčbou, nebude muset chemoterapie na bázi platiny být první terapií.

  • Pacienti, kteří dostávali léčbu lokalizovaného onemocnění, kteří se opakují, jsou způsobilí
  • Pacienti, kteří dostávali adjuvantní platinu-etoposid (EP) po resekci svého primárního nádoru, kteří se opakují, jsou způsobilí

• Měřitelné onemocnění, jak je definováno na RECIST 1,1 během 21denního screeningového období.

  • Screeningové skenování prováděné jako SOC (standard péče) a před informovaným souhlasem může být použito k potvrzení způsobilosti předmětu, pokud je dokončena během 21denního screeningového období, za předpokladu, že informovaný souhlas s použitím těchto skenů je získán před jakýmkoli přenosem dat.

  • U pacientů s rakovinou prostaty mohou být zahrnuty pacienti bez recist definované měřitelné léze, pokud lze onemocnění vyhodnotit pomocí pracovní skupiny pro rakovinu prostaty (PCWG) -3.
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) PS (stav výkonu) 0 - 2.
• Minimální délka života 12 týdnů.

• Přiměřená funkce orgánů, definovaná následovně:

  • Hematologická funkce: Počet absolutních neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l Počet destiček ≥ 100 x 10^9/l hemoglobin> 9 g/dl (90 g/l)

  • Koagulační funkce: protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a částečný tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálního (ULN), která podstupuje novou třídní antikoagulační terapii (EG, stabilní s předchozími předchozími předchozími třídami.

  • Funkce ledvin: Odhadovaná míra glomerulární filtrace (EGFR) na základě výpočtu diety při výpočtu onemocnění ledvin (MDRD) ≥ 30 ml/min/1,73 M^2 nebo kreatininová clearance ≥ 30 ml/min, jak je stanoveno rovnicí Cockcroft-Gault (Cockcroft a Gault 1976)

  • Jaterní funkce: Aspartát aminotransferáza (AST) a alanin aminotransferáza (ALT) <3 x uln (nebo <5 x uln pro subjekty se zapojením jater) Celkový bilirubin (Tbl) <1,5 x uln (<2 x uln) (s výjimkou účastníků se syndromem gilbertů, kteří měli celkem bilirubin (Tbl)

  • Plicní funkce: Žádná klinicky významná pleurální výpotek. Pleurální výtok zvládnuté s prodloužením pleurálního katétru (např. Pleurx) je povolen základní nasycení kyslíkem> 90% na vzduchu v místnosti

  • Srdeční funkce: frakce srdeční ejekční frakce ≥ 50%, žádná klinicky významná perikardiální výtok, jak je stanoveno echokardiogramem (Echo) nebo multigovanou akvizicí (MUGA) a žádné klinicky významné elektrokardiogram (ECG) Poskytování hodnotících vzorků nádoru (archivační nebo in-studovní biopsie)

Kritéria pro vyloučení:

• Metastázy symptomatického centrálního nervového systému (CNS):

  • Subjekty s ošetřenými mozkovými metastázami jsou způsobilé za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria:

• Subjekt je asymptomatický z mozkových metastáz
• Celé mozkové záření nebo chirurgický zákrok bylo dokončeno nejméně 2 týdny před první dávkou studijní léčby (stereotaktická radiochirurgie dokončena nejméně 7 dní před první dávkou studijní léčby)
• Jakékoli onemocnění CNS je klinicky stabilní, subjekt je mimo steroidy pro onemocnění CNS po dobu nejméně 5 dnů (pokud steroidy nejsou indikovány z důvodu nesouvisejícího s CNS onemocněním), a subjekt je vypnutý nebo na stabilní dávky antiepileptických léčiv nejméně 14 dní před první dávkou studijní léčby. Diagnóza nebo důkaz onemocnění leptomeningu.

Předchozí anamnéza inhibitorů imunitního kontrolního bodu, která má za následek:

• Jakákoli závažná nebo život ohrožující imunitně zprostředkovaná nežádoucí událost, historie imunitně zprostředkované encefalitidy nebo jiné imunitně zprostředkované události CNS (jakákoli stupeň)

• Stupeň ≥ 2 imunitně zprostředkovaná recidivující pneumonitida, reakce související s infuzí vedoucími k trvalému přerušení výjimky imunoterapeutického činidla: subjekty s anamnézou imunitního inhibitoru endokrinopatie indukovanou imunitním kontrolním bodem, která je klinicky stabilní při substituční terapii.

  • Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (s výjimkou substituční terapie) během posledních 2 let nebo jiných onemocnění vyžadující imunosupresivní terapii při studiu.
  • Historie transplantace pevných orgánů.
  • Historie jiné malignity za poslední 2 roky, s následujícími výjimkami:
• Malignita s nízkým rizikem léčená léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného po dobu ≥ 1 roku před zápisem a věří se, že je vystavena nízkému riziku recidivy na diskrétnost vyšetřovatele.
• Přiměřeně léčená rakovina kůže nemelanomu nebo lentigo maligna bez důkazů o nemoci, karcinomu děložního čípku in situ bez důkazu onemocnění, duktálního karcinomu prsu in situ bez důkazu onemocnění.
• Prostatická intraepiteliální neoplazie bez důkazu rakoviny prostaty. (Pro pacienta s rakovinou prostatu)

• Přiměřeně ošetřené uroteliální papilární neinvazivní karcinom nebo karcinom in situ.

  • Infarkt myokardu a/nebo symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association> Třída II) do 12 měsíců před první dávkou studijní léčby (oddíl 11.9).
  • Historie arteriální trombózy (např., Mrtvice nebo přechodného ischemického útoku) do 12 měsíců před první dávkou studijní léčby.
  • Přítomnost/historie virové infekce: Infekce viru lidské imunodeficience (HIV)
• Subjekty s infekcí HIV na antivirovou terapii a nezjistitelnou virovou zátěž jsou povoleny s požadavkem na pravidelné monitorování reaktivace po dobu trvání léčby na studii na místní nebo institucionální pokyny, aktivní infekce hepatitidy C (subjekty s detekovatelnou hepatitidou C protilátky [HCV AB] a HCV RNA vira vira, nad omezením).
• Subjekty s přítomností virové zátěže HCV AB a HCV RNA pod hranicí kvantifikace (HCV RNA negativní) s předchozí léčbou nebo bez předchozí léčby jsou aktivní infekcí hepatitidy B (přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B [HBSAG] a virus hepatitidy B [HBV] vira vira vira [HBV DNA])))))))))) A nad hranicí kvantifikace [HBV -DNA]))).
• Subjekty s rozlišenou infekcí HBV definované jako absence HBSAG a přítomnosti jádrové protilátky HBV (anti-HBC) následované virovou zátěží HBV DNA pod limitem kvantifikace (HBV DNA negativní) jsou povoleny, s požadavkem na pravidelné monitorování reaktivace pro trvání trvání léčby a hodnocení potřeby pro lokální léčbu nebo institucitu.
• Subjekty s chronickou infekcí HBV neaktivní stav nosiče definované jako přítomnost virové zátěže HBSAG a HBV DNA pod hranicí kvantifikace [HBV DNA negativní], s požadavkem na pravidelné monitorování reaktivace pro trvání léčby v studii a posouzení potřeby HBV prophylaxisové terapie na lokální nebo institucionální pokyny.

Přijímání systémové kortikosteroidní terapie nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studie:

• Je povolen profylaktický dexamethason

• Během pokusu je povolen kortikosteroidy s nízkou dávkou (prednison ≤ 10 mg za den nebo ekvivalent)

  • Subjekt s příznaky a/nebo klinickými příznaky a/nebo radiografickými příznaky, které naznačují akutní a/nebo nekontrolovanou aktivní systémovou infekci do 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
  • Důkaz intersticiálního onemocnění plic nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
  • Předchozí terapie s Tarlatamabem
  • Předchozí terapie s jakýmkoli selektivním inhibitorem dráhy DLL3.
  • Subjekt obdržel více než 2 předchozí režimy systémové terapie pro EPNEC. U pacientů s neuroendokrinním karcinomem prostaty léčebné léčby se léčba podávaná před histologickým potvrzením rakoviny neuroendokrinního rakoviny (např. Androgenní deprivační terapie, cílená látka Androgenní receptor, jako je enzalutamid a abirateron a docetaxel) nepovažují za předchozí léčbu pro metastatickou/opakující se EPNEC.
  • Předchozí terapie protirakovinné do 21 dnů před první dávkou studijní léčby. Výjimky:
• Subjekty, které obdržely konvenční chemoterapii, jsou způsobilé, pokud uplynuly nejméně 14 dní a pokud byla veškerá toxicita související s léčbou vyřešena na stupeň ≤ 1 nebo na úrovně, které byly diktovány v kritériích způsobilosti, před první dávkou studijního léčby, s výjimkou alopecie nebo toxičnosti považované za nezvratné (definované pro> 30 dnů), které nejsou jinak popsány v kmeni vyhrazení.

• Před první dávkou studijní léčby musela být dokončena předchozí paliativní radioterapie.

  • Přijímání protirakovinné terapie, jako je chemoterapie, imunoterapie nebo cílená terapie. Pacienti, kteří dostávají adjuvantní hormonální terapii pro rakovinu prsu, mohou být způsobilí (odkazují také na vyloučení související s anamnézou jiných malignit). U pacientů s neuroendokrinním karcinomem prostaty v léčbě s léčbou je navíc povoleno pokračování terapie deprivací androgenů.
  • Jakékoli bylinné nebo léky na předpis/předběžný předpis, o nichž je známo, že inhibují membránové transportéry P-glykoprotein (P-gp) a/nebo protein rezistence na rakovinu prsu (BCRP) (BCRP) (BCRP) před první dávkou studijní léčby.

Jakékoli bylinné nebo léky na předpis/předběžnou předpisy, o nichž je známo, že jsou mírné nebo silné inhibitory enzymů cytochromu P450 3A (CYP3A) (včetně, ale bez omezení na klaritromycin, itrakonazol, ketoconazol) do 7 dnů před první dávkou studie.

• Jakékoli bylinné nebo předpis/léky na předpis/bez předpisu, o nichž je známo, že jsou mírné nebo silné induktory enzymů CYP3A do 28 dnů před první dávkou léčby.
• Subjekty, které dosáhly mezní dávky předchozí léčby kardiotoxickými léky, jako jsou jiné antracykliny.
• Hlavní chirurgické zákroky do 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

Léčba živým virem, včetně živé očkování, do 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Neaktivní vakcíny (např. Nelezené nebo nereplikující činidlo) a živé virové nereplikující vakcíny (např. Jynneos pro infekci Monkeypox) do 3 dnů před první dávkou studijní léčby.

• V současné době dostává léčba v jiném vyšetřovacím zařízení nebo studii léčiva nebo méně než 30 dní od ukončení léčby na jiném vyšetřovacím zařízení nebo studii léčiva (IES). Další vyšetřovací postupy při účasti na této studii jsou vyloučeny.
• Ženy subjektů s porodem, které nejsou ochotny používat metodu antikoncepce specifikované protokol, viz dodatek 5 (oddíl 11.5) během léčby a dalších 60 dnů po poslední dávce Tarlatamabu.
• Ženské subjekty, které kojí nebo které plánují kojit při studiu do 60 dnů po poslední dávce Tarlatamabu
• Subjekty, které plánují otěhotnět nebo darovat vejce při studiu do 60 dnů po poslední dávce Tarlatamabu
• Ženské subjekty s plodným potenciálem s pozitivním těhotenským testem hodnoceným při screeningu těhotenským testem v séru nebo moči.
• Mužské subjekty s partnerskou partnerkou s plodničním potenciálem, které nejsou ochotny praktikovat sexuální abstinenci (zdržte se heterosexuálního styku) nebo používají antikoncepci během léčby a dalších 60 dní po poslední dávce Tarlatamabu.
• Mužské subjekty s těhotným partnerem, kteří nejsou ochotni praktikovat abstinenci nebo používat kondom během léčby a dalších 60 dní po poslední dávce Tarlatamabu
• Subjekty mužů, kteří se nechtějí zdržet se darování spermií během léčby a dalších 60 dní po poslední dávce subjektu Tarlatamab, má známou citlivost nebo je kontraindikováno některému z produktů nebo komponent, které mají být podávány během dávkování
• Subjekt pravděpodobně nebude k dispozici pro dokončení všech návštěv nebo postupů studie požadovaných protokolem a/nebo dodržování všech požadovaných studijních postupů
• Historie nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo onemocnění