Wirksamkeit und Sicherheitsbewertung von Tarlatamab bei fortgeschrittenen extrapulmonalen neuroendokrinen Karzinomenpatienten (DeLLight)

Einschlusskriterien:

- Das Thema hat vor Beginn einer Studie spezifische Aktivitäten/Verfahren eine Einverständniserklärung erteilt.

• Alter ≥19 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Histologisch bestätigter rezidiviertes/refraktäres extrapulmonales neuroendokrines Karzinom. Das neuroendokrine Karzinom umfasst ein kleines Zellkarzinom, ein großes Zellkarzinom und die gemischte Histologie der neuroendokrinen und anderen Histologie (z. B. Adenoneuroendokrine Karzinom, Urothelkarzinom mit neuroendokriner Komponente). Bei Patienten mit Prostatakrebs wird ein neuroendokrines karzinom mit Behandlungen (anfänglich Adenokarzinom, jedoch nach Androgenentzugstherapie in neuroendokrines Karzinom eingetragen) zulässig.
• Kohorte 1 (Magen -Darm- und Pankreasobile Kohorte): Krebsarten stammten aus Magen-, Dünndarm-, Darm-, Bauchspeicheldrüsen- oder Gallengängen.
• Kohorte 2 (Genitourinärkohorte): Krebsarten stammen aus Prostata, Blase, Harnleiter, Urethra oder Niere.
• Das Subjekt hat nach 1 platinbasiertem Regime fortgeschritten oder wiederholt:

• Dokumentiertes Erstkrankheitsprogression muss während oder nach der systemischen Chemotherapie auf Platin-basierter First-Line-Basis erfolgen. Bei Patienten mit Prostatakrebs, insbesondere in Fällen mit einem neuroendokrinen Karzinom mit Behandlungen, muss eine Chemotherapie auf Platinbasis nicht die erste Linientherapie sein.

  • Patienten, die eine Behandlung für lokalisierte Krankheiten erhalten haben, die wieder auftreten, sind berechtigt
  • Patienten, die nach der Resektion ihres Primärtumors, der wieder aufgenommen wurde, eine adjuvante Platin-Etoposid (EP) erhielten

• Messbare Erkrankung gemäß Recist 1.1 innerhalb der 21-tägigen Screening-Periode.

  • Screening-Scans, die als SOC (Versorgungsstandard) durchgeführt wurden, und vor der Einverständniserklärung können verwendet werden, um die Berechtigung zu bestätigen, wenn sie innerhalb der 21-tägigen Screening-Frist abgeschlossen sind, vorausgesetzt, die Einverständniserklärung für die Verwendung dieser Scans wird vor der Datenübertragung ermittelt.

  • Bei Patienten mit Prostatakrebs können Patienten ohne rezistisch definierte messbare Läsion einbezogen werden, wenn Krankheiten mit Prostatakrebs-Arbeitsgruppen (PCWG) -3-Kriterien bewertet werden können.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS (Leistungsstatus) von 0 - 2.
• Mindest -Lebenserwartung von 12 Wochen.

• Angemessene Organfunktion, definiert wie folgt:

  • Hämatologische Funktion: Absolute Neutrophilenanzahl ≥ 1,5 x 10^9/l Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l Hämoglobin> 9 g/dl (90 g/l)

  • Koagulationsfunktion: Prothrombinzeit (PT)/International Normalisierte Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x Institutionelle Obergrenze der Normalen (uln) mit Ausnahme von Probanden, die vor einem neuen Klassen -Antikoagulans -Therapie (EG, EDOXABAN), STABLE DOSEN, 2 Wochen lang, 2 Wochen lang, 2 Wochen erforderlich, 2 Wochen lang.

  • Nierenfunktion: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (EGFR) basierend auf der Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD) Berechnung von ≥ 30 ml/min/1,73 M^2 oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, bestimmt durch Cockcroft-Gault-Gleichung (Cockcroft und Gault 1976)

  • Hepatic function: aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 3 x ULN (or <5 x ULN for subjects with liver involvement) total bilirubin (TBL) <1.5 x ULN (<2 x ULN for subjects with liver involvement) (except participants with Gilbert syndrome who must have total bilirubin <3.0 mg/dl)

  • Lungenfunktion: Kein klinisch signifikanter Pleura -Erguss. Pleura -Erguss, der mit dem innecken Pleura -Katheter (z. B. Pleurx) verwaltet wird

  • Herzfunktion: Herzausspritzungsfraktion ≥ 50%, kein klinisch signifikanter Perikard-Erguss, der durch ein Echokardiogramm (Echo) oder mehrfacher Akquisitionserfassungen (Muga) und kein klinisch signifikanter Elektrokardiogramm (EKG) -Funden für evaluierliche Tumorproben für zentrale Tests (Archival- oder In-Study-Biopsy) erfasst wird (Archival- oder In-Study-Biopy) (Archival- oder In-Study-Biopsy), die für zentrale Tests (Archival- oder In-Staty-Biopsy) vorgesehen sind (Archival- oder In-Staty-Biopsy)

Ausschlusskriterien:

• Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS):

  • Probanden mit behandelten Hirnmetastasen sind berechtigt, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Subjekt ist asymptomatisch aus Gehirnmetastasen
• Die gesamte Hirnstrahlung oder -operation wurde mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen (stereotaktische Radiochirurgie mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Jede ZNS-Krankheit ist klinisch stabil, die Probanden sind mindestens 5 Tage lang Steroide für die ZNS diagnostizieren oder nachweislich eine Leptomeningeale erkrankt.

Vorgeschichte von Immun -Checkpoint -Inhibitoren, die zu:

• Ein schweres oder lebensbedrohliches immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis, die Vorgeschichte einer immunvermittelten Enzephalitis oder eines anderen immunvermittelten CNS-Ereignisses (beliebiger Grad)

• Grad ≥ 2 immunvermittelte rezidivierende Pneumonitis, infusionsbedingte Reaktionen, die zu einer dauerhaften Abnahme des Immuntherapiemittels ausnahmsweise: Probanden mit einer Inhibitor-induzierten Endocrinopathie im Immun-Checkpoint-Inhibitor, die klinisch stabil bei der Ersatztherapie ist.

  • Aktive Autoimmunerkrankungen, die in den letzten 2 Jahren oder andere Krankheiten, die eine immunsuppressive Therapie erfordern, während der Studie eine systemische Behandlung (außer Ersatztherapie) erfordert.
  • Vorgeschichte von fester Organtransplantation.
  • Geschichte anderer Malignität in den letzten 2 Jahren mit den folgenden Ausnahmen:
• Malignität mit geringem Risiko mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung für ≥ 1 Jahr vor der Aufnahme behandelt und vermutlich ein geringes Risiko für Rezidive nach Ermessen des Forschers.
• Angemessen behandelte Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Lentigo Maligna ohne Anzeichen von Krankheiten, zervikales Karzinom in situ ohne Anzeichen von Krankheiten, Brust duktales Karzinom in situ ohne Anzeichen von Krankheiten.
• Prostata intraepitheliale Neoplasie ohne Anzeichen von Prostatakrebs. (Für nicht-prostate Krebspatienten)

• Angemessen behandeltes Urothelpapillär nichtinvasives Karzinom oder Karzinom in situ.

  • Myokardinfarkt und/oder symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association> Klasse II) innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Abschnitt 11.9).
  • Vorgeschichte der arteriellen Thrombose (z. B. Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Angriff) innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Vorhandensein/Geschichte der Virusinfektion: HIV -Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV)
• Probanden mit HIV -Infektion zur antiviralen Therapie und nicht nachweisbare Viruslast sind mit einer regelmäßigen Überwachung der Reaktivierung für die Dauer der Behandlung in der Studie gemäß lokalen oder institutionellen Richtlinien, aktive Hepatitis -C -Infektion (Probanden mit nachweisbarer Hepatitis -C -Antikörper [HCV Ab) und HCV -RNA -Viruslast) zulässig, und die Dauer der Behandlungsgrenze.
• Probanden mit Vorhandensein von HCV AB- und HCV -RNA -Viruslast unterhalb der Quantifizierungsgrenze (HCV -RNA -negativ) mit oder ohne vorherige Behandlung dürfen eine aktive Hepatitis -B -Infektion (Vorhandensein von Hepatitis B -Oberflächenantigen [HBSAG] und Hepatitis B -Virus [HBV] DNA -Viruslast über der Grenze der Quantifizierung [HBV -DNA -positiv) [HBV -DNA -positiv) zulässig
• Probanden mit einer aufgelösten HBV-Infektion, definiert als Abwesenheit von HBSAG und Vorhandensein von HBV-Kernantikörper (Anti-HBC), gefolgt von einer HBV-DNA-Viruslast unter der Grenze der Quantifizierung (HBV-DNA-Negativ), werden zulässig, wobei die regelmäßige Überwachung der Reaktivierung für die Dauer der Behandlung und die Untersuchung der Untersuchung die Notwendigkeit der HBV-Prophylie erforderlich ist.
• Probanden mit chronischer HBV -Infektion Inaktiver Trägerzustand, definiert als Vorhandensein von HBSAG- und HBV -DNA -Viruslast unterhalb der Quantifizierungsgrenze [HBV -DNA -Negativ], sind zulässig, wobei die regelmäßige Überwachung der Reaktivierung für die Dauer der Behandlung in der Studie und Bewertung der Notwendigkeit der HBV -Prophylaxis -Therapie pro lokaler oder institutioneller Richtlinien erforderlich ist.

Erhalt systemischer Kortikosteroid -Therapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

• Prophylaktische Dexamethason, die vom Protokoll und antiemetischen Therapien erforderlich sind

• Niedrig dosierte Kortikosteroide (Prednison ≤ 10 mg pro Tag oder gleichwertig ist während des Versuchs zulässig)

  • Subjekt mit Symptomen und/oder klinischen Anzeichen und/oder radiologischen Anzeichen, die eine akute und/oder unkontrollierte aktive systemische Infektion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung anzeigen.
  • Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht-infektiösen Pneumonitis.
  • Vorherige Therapie mit Tarlatamab
  • Frühere Therapie mit einem selektiven Inhibitor des DLL3 -Weges.
  • Der Probanden erhielt mehr als 2 vorherige systemische Therapieschemata für EPNECs. Bei Patienten mit Behandlung mit Behandlungsmotiven neuroendokrinem Karzinom, Behandlungen vor der histologischen Bestätigung von neuroendokrinen Krebs (z. B. Androgenentzugstherapie, Androgenrezeptor gezielte Wirkstoffe wie Enzalutamid und Abirateron und Docetaxel) werden nicht als frühere Behandlung für metastatatische/recurent-gotteskörper angesehen.
  • Frühere Krebstherapie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Ausnahmen:
• Probanden, die eine konventionelle Chemotherapie erhalten haben, sind berechtigt, wenn mindestens 14 Tage verstrichen sind, und wenn alle behandlungsbedingten Toxizität in den Grad ≤ 1 gelöst wurden, oder zu den in den Zulassungskriterien diktierten Werten, bevor die erste Dosis der Studienbehandlung mit Ausnahme von Alopezie oder Toxikitäten, die als irreversibel betrachtet werden, als nicht als irreversibel angesehen (definiert) und stabile und stabile und stabile und stabile und stabile Tagen, die nicht angesehen wurden, wurden nicht in der ausschließlichen und stabilen und stabilen Tagen angesehen.

• Die frühere Palliativstrahlentherapie muss mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen sein.

  • Erhalt der Krebstherapie wie Chemotherapie, Immuntherapie oder gezielte Therapie. Patienten, die eine adjuvante hormonelle Therapie für resezierte Brustkrebs erhalten, können berechtigt sein (siehe auch Ausschließung im Zusammenhang mit der Vorgeschichte anderer maligner Erkrankungen). Zusätzlich ist bei Patienten mit Behandlungsmotor-Prostata-neuroendokrinem Karzinom die Fortsetzung der Androgenentzugstherapie zulässig.
  • Alle Kräuter- oder verschreibungspflichtigen/nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie Membrantransporter P-Glykoprotein (P-GP) und/oder Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung hemmen.

Alle kräuter- oder verschreibungspflichtigen/nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mittelschwere oder starke Inhibitoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) -Enzymen (einschließlich, aber nicht auf Clarithromycin beschränkt), Itraconazol, Ketoconazol) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung beschränkt sind.

• Alle Kräuter- oder verschreibungspflichtigen/nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mäßig oder starke Induktoren von CYP3A-Enzymen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung sind.
• Probanden, die die Grenze der vorherigen Behandlung mit kardiotoxischen Medikamenten wie anderen Anthracyclines erreicht haben.
• Wichtige chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Die Behandlung mit lebendem Virus, einschließlich lebendiger Impfung, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Inaktive Impfstoffe (z. B. nicht lebenslange oder nicht reparierende Wirkstoff) und lebende virale nicht replizierende Impfstoffe (z.

• Derzeit erhalten Sie eine Behandlung in einer anderen Untersuchungsvorrichtung oder Arzneimittelstudie oder weniger als 30 Tage seit der Beendigung der Behandlung auf einem anderen Untersuchungsgerät oder einer Arzneimittelstudie (IES). Weitere Untersuchungsverfahren während der Teilnahme an dieser Studie sind ausgeschlossen.
• Weibliche Probanden mit gebärztem Potenzial, die nicht bereit sind, Protokoll festzulegen, siehe Anhang 5 (Abschnitt 11.5) während der Behandlung und weitere 60 Tage nach der letzten Dosis Tarlatamab.
• Weibliche Probanden, die stillen oder planen, 60 Tage nach der letzten Dosis Tarlatamab im Studium zu stillen
• Weibliche Probanden planen, schwanger zu werden oder Eier zu spenden, während sie im Studium 60 Tage nach der letzten Dosis Tarlatamab studieren
• Weibliche Probanden mit Geburtspotential mit einem positiven Schwangerschaftstest, der beim Screening durch einen Serum- oder Urinschwangerschaftstest bewertet wurde.
• Männliche Probanden mit einer weiblichen Partnerin mit gebärfähigen Potenzial, die nicht bereit sind, sexuelle Abstinenz zu praktizieren (nicht vom heterosexuellen Geschlechtsverkehr) und während der Behandlung und weitere 60 Tage nach der letzten Dosis Tarlatamab Verhütung anwenden.
• Männliche Probanden mit einem schwangeren Partner, die während der Behandlung und weitere 60 Tage nach der letzten Dosis Tarlatamab ein Kondom und weitere 60 Tage lang ein Kondom verwenden wollen
• Männliche Probanden, die nicht bereit sind, während der Behandlung von Spermien und zusätzlich 60 Tage nach der letzten Dosis von Tarlatamab -Subjekt die Empfindlichkeit bekannt zu sein oder gegen eine der Produkte oder Komponenten kontraindiziert zu werden, die während der Dosierung verabreicht werden sollen, ist kontraindiziert
• Subjekt ist wahrscheinlich nicht zur Verfügung, um alle von Protokoll formulierten Studienbesuche oder -verfahren abzuschließen und/oder alle erforderlichen Studienverfahren einzuhalten
• Anamnese oder Hinweis auf eine andere klinisch signifikante Störung, Erkrankung oder Krankheit