评估用于治疗子宫内膜损伤的机械工程干细胞外泌体：一项临床研究

This study is a prospective, non-randomized controlled clinical trial designed to evaluate the efficacy and safety of mechanically engineered umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomes (ME-UCMSC-Exo) and conventional umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomes (UCMSC-Exo) in the treatment of thin endometrium secondary to severe intrauterine adhesions (IUA)宫腔镜粘附后。 薄子宫内膜是生殖医学的重大挑战，与胚胎植入率不佳，复发性植入失败（RIF）以及妊娠并发症的风险增加有关。 尽管传统的激素疗法，有效的子宫内膜再生仍然是临床挑战。

新兴的再生疗法，包括基于外泌体的干预措施，为增强子宫内膜修复和妊娠结局提供了有希望的途径。 外泌体是干细胞分泌的细胞外囊泡，通过传递生物活性分子（例如蛋白质，microRNA（miRNA）和靶细胞生长因子）在组织再生中起关键作用。 该研究旨在确定在培养过程中利用生物物理调节的机械工程外泌体是否表现出与常规外泌体和富含血小板的血浆（PRP）相比，这是一种广泛使用的子宫内膜的生物学干预措施。

研究设计这是一项前瞻性，非随机，并行控制的研究。

患者将分为三组：

对照组（PRP组）：子宫内膜注射富含血小板的血浆（PRP）。

常规外泌体组：子宫内膜注射UCMSC衍生的外泌体。 机械设计的外泌体组：子宫内膜注射ME-UCMSC衍生的外泌体。

主要终点：子宫内膜厚度的变化。 次要终点：临床妊娠率，植入率，活出生率，流产率和安全评估（包括超敏反应，感染和长期并发症）。

干预细节每个参与者将在增殖相（月经周期的D3-D7）期间使用宫腔镜引导的17G针的单一内部注射。

PRP组：1-1.5ml PRP每个注射部位（自体）。 UCMSC-EXO组：1-1.5ML每个位点常规外部解决方案。 ME-UCMSC-EXO组：1-1.5ml每个站点机械设计的外泌体解决方案。 PRP作为阳性对照PRP的原理被用作阳性对照，因为它在改善子宫内膜厚度和妊娠结局方面已建立了疗效。 RCT的荟萃分析表明，PRP显着增强了子宫内膜厚度（MD：1.23mm，95％CI：0.87-1.59， p = 0.000）并提高了临床妊娠率（RR：2.04，95％CI：1.52-2.76， p = 0.000）。 此外，PRP是自体，安全且广泛用于生殖医学的，使其成为评估外泌体治疗功效的合适比较干预措施。

资格标准

纳入标准：

1. 20-40岁的女性（包括边界值）；
2. 正常的卵巢储备功能（标准：AFC≥7，AMH> 1.1 ng/ml）;
3. 粘附次切除的历史（TCRA）；
4. TCRA后接受PRP治疗；
5. 至少一个胚胎转移（ET）周期，其中接受标准的卵巢刺激（新循环）或标准激素替代疗法（FET循环），子宫内膜厚度<7 mm；
6. 计划继续IVF/ICSI/FET辅助概念；
7. 能够接受并遵守治疗和随访，并愿意签署知情同意书。

排除标准：

1. 严重的全身性疾病，手术禁忌症或周期禁忌症患者；
2. 生殖道感染，生殖器结核病，盆腔炎症性疾病或生殖器官恶性肿瘤的患者；
3. 全身性疾病引起子宫出血的患者；
4. 对本研究中使用的任何药物，材料或成分过敏的患者；
5. 激素依赖性肿瘤的高风险患者，例如乳腺癌或卵巢肿瘤；
6. 具有任何大小（FIGO 0/I/II），子宫肌瘤≥5cm（Figo III，IV，V，VI，VI，VII），子宫肌瘤，单位性子宫，双科子宫或子宫或子宫内膜息肉的患者（FIGO 0/I/II），子宫肌瘤（FIGO III，IV，VI，VII）≥5cm（FIGO III，IV，VI，VII）；
7. Hysolespinx≥3cm的患者或任何大小的液体骨膜，具有明显的阴道分泌物；
8. 卵巢子宫内膜囊肿（巧克力囊肿）≥4cm的患者；
9. 在手术前三个月或在研究期间参加其他临床试验的患者；
10. 患者无法忍受麻醉；
11. 遗传异常的患者；
12. 其他患者认为研究人员不适合参加这项研究。

统计考虑和样本量估计样本量：90名患者（每组30例）。 主要结果变量：子宫内膜厚度增加治疗后。 基于ANOVA分析和事后Tukey HSD检验的样本量计算，以比较所有组间差异，同时控制α= 0.05时的家庭误差率。

考虑到10％的辍学率，将招募90名患者。

后续和结果评估

将在多个时间点监视患者：

1. 基线（干预前评估）。

2. 短期疗效评估：

   孕酮（P）转化的日子P+7天下一个胚胎转移周期（HCG触发日 /孕酮的FET周期开始）。

3. 怀孕结局：

   生化妊娠（ET后第15天）。 临床妊娠确认（第5-6周）。 实时出生率和围产期并发症（干预后1年）。

   安全评估：

4. 立即不良反应（过敏反应，感染）。
5. 长期安全性（90天，1年的随访，包括肿瘤标记，肝脏/肾功能测试和超声评估）。

科学和临床意义这是第一项评估机械工程和常规脐带衍生的干细胞外泌体疗法的临床研究。

如果成功，该研究将为难治性薄子宫内膜患者建立一种新型的，无细胞的再生疗法。

调查结果可能为未来的生殖医学基于外泌体的治疗铺平道路，从而扩大了子宫不育女性的治疗选择。