Evaluación de exosomas de células madre con ingeniería mecánica para tratar lesiones endometriales: un estudio clínico

This study is a prospective, non-randomized controlled clinical trial designed to evaluate the efficacy and safety of mechanically engineered umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomes (ME-UCMSC-Exo) and conventional umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomes (UCMSC-Exo) in the treatment of thin endometrium secondary to severe intrauterine adhesions (IUA) Siguiendo la adhesiolisis histeroscópica. El endometrio delgado es un desafío significativo en la medicina reproductiva, asociado con malas tasas de implantación de embriones, falla de implantación recurrente (RIF) y un mayor riesgo de complicaciones del embarazo. A pesar de las terapias hormonales convencionales, la regeneración endometrial efectiva sigue siendo un desafío clínico.

Las terapias regenerativas emergentes, incluidas las intervenciones basadas en exosomas, ofrecen vías prometedoras para mejorar la reparación endometrial y los resultados del embarazo. Los exosomas, vesículas extracelulares secretadas por células madre, juegan un papel crucial en la regeneración de tejidos mediante la entrega de moléculas bioactivas como proteínas, microARN (miARN) y factores de crecimiento a las células objetivo. El estudio tiene como objetivo determinar si los exosomas de ingeniería mecánica, que aprovechan la modulación biofísica durante el proceso de cultivo, demuestran una eficacia superior en comparación con los exosomas convencionales y el plasma rico en plaquetas (PRP), una intervención biológica ampliamente utilizada para el endometrio delgado.

Diseño del estudio Este es un estudio prospectivo, no aleatorizado, paralelo controlado.

Los pacientes se dividirán en tres grupos:

Grupo de control (grupo PRP): inyección endometrial de plasma autólogo rico en plaquetas (PRP).

Grupo de exosomas convencional: inyección endometrial de exosomas derivados de UCMSC. Grupo de exosomas de ingeniería mecánica: inyección endometrial de exosomas derivados de ME-UCMSC.

Punto final primario: cambio en el grosor endometrial. Puntos finales secundarios: tasa de embarazo clínico, tasa de implantación, tasa de natalidad viva, tasa de aborto espontáneo y evaluaciones de seguridad (incluidas reacciones de hipersensibilidad, infección y complicaciones a largo plazo).

Detalles de intervención Cada participante recibirá una sola inyección intraendometrial utilizando una aguja 17G guiada por histeroscópica durante la fase proliferativa (D3-D7 del ciclo menstrual).

Grupo PRP: 1-1.5 ml PRP por sitio de inyección (autólogo). Grupo UCMSC-Exo: 1-1.5 ml de solución exosoma convencional por sitio. Grupo ME-UCMSC-Exo: 1-1.5 ml de solución de exosoma de ingeniería mecánica por sitio. La justificación para PRP como control positivo PRP se usa como control positivo debido a su eficacia establecida para mejorar el grosor endometrial y los resultados del embarazo. Los metaanálisis de ECA han demostrado que PRP mejora significativamente el grosor endometrial (MD: 1.23 mm, IC 95%: 0.87-1.59, P = 0.000) y mejora las tasas de embarazo clínico (RR: 2.04, IC 95%: 1.52-2.76, p = 0.000). Además, PRP es autólogo, seguro y ampliamente utilizado en la medicina reproductiva, lo que la convierte en una intervención comparativa adecuada para evaluar la eficacia terapéutica de los exosomas.

Criterios de elegibilidad

Criterios de inclusión:

1. Hembras de 20 a 40 años (incluidos los valores límite);
2. Función normal de reserva ovárica (criterios: AFC ≥ 7, AMH> 1.1 ng/ml);
3. Historia de resección transcervical de adherencias (TCRA);
4. Recibió tratamiento PRP después de TCRA;
5. Al menos un ciclo de transferencia de embriones (ET) en el que se sometieron a estimulación ovárica estándar (ciclo fresco) o terapia de reemplazo de hormonas estándar (ciclo FET), con un espesor endometrial de <7 mm;
6. Planeado para continuar con la concepción asistida por FIV/ICSI/FET;
7. Capaz de aceptar y cumplir con el tratamiento y el seguimiento y estar dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con enfermedades sistémicas graves, contraindicaciones quirúrgicas o contraindicaciones del ciclo;
2. Pacientes con infecciones del tracto reproductivo, tuberculosis genital, enfermedad inflamatoria pélvica o tumores malignos de órganos reproductivos;
3. Pacientes con enfermedades sistémicas que causan sangrado uterino;
4. Pacientes alérgicos a cualquier medicamento, materiales o componentes utilizados en este estudio;
5. Pacientes con alto riesgo de tumores dependientes de hormonas, como el cáncer de mama o los tumores ováricos;
6. Los pacientes con fibromas submucosales no tratados de cualquier tamaño (FIGO 0/I/II), fibromas uterinos ≥5 cm (Figo III, IV, V, VI, VII), adenomiosis, Uterus unicornuado, útero bicornuado o políticas endometriales;
7. Pacientes con hidrosalpinx ≥3 cm o hidrosalpinx de cualquier tamaño con flujo vaginal significativo;
8. Pacientes con quistes endometrióticos ováricos (quistes de chocolate) ≥4 cm;
9. Pacientes que participaron en otros ensayos clínicos dentro de los 3 meses previos a la cirugía o durante el período de estudio;
10. Pacientes que no pueden tolerar la anestesia;
11. Pacientes con anormalidades genéticas;
12. Otros pacientes considerados inadecuados para la participación en este estudio por el investigador.

Consideraciones estadísticas y tamaño de muestra Tamaño de muestra estimado: 90 pacientes (30 por grupo). Variable de resultado primaria: el grosor endometrial aumenta el postratamiento. Cálculo del tamaño de la muestra basado en el análisis ANOVA y la prueba de HSD de Tukey post-hoc para comparar todas las diferencias intergrupales mientras se controla la tasa de error familiar a α = 0.05.

Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10%, se reclutarán un total de 90 pacientes.

Evaluación de seguimiento y resultados

Los pacientes serán monitoreados en múltiples puntos de tiempo:

1. Línea de base (evaluación previa a la intervención).

2. Evaluaciones de eficacia a corto plazo:

   Día de la transformación de progesterona (P) P+7 días Siguiente ciclo de transferencia de embriones (día de activación HCG Día / ciclo FET Día del inicio de progesterona).

3. Resultados del embarazo:

   Embarazo bioquímico (día 15 después de Et). Confirmación clínica del embarazo (Semana 5-6). Tasa de natalidad y complicaciones perinatales (hasta 1 año después de la intervención).

   Evaluaciones de seguridad:

4. Reacciones adversas inmediatas (respuestas alérgicas, infecciones).
5. Seguridad a largo plazo (seguimiento de 90 días y 1 año que incluye marcadores tumorales, pruebas de función hepática/renal y evaluaciones de ultrasonido).

Significación científica y clínica Este es el primer estudio clínico que evalúa la terapia de exosomas de células madre derivadas del cordón umbilical y de ingeniería mecánica para el endometrio delgado.

Si tiene éxito, el estudio establecerá una nueva terapia regenerativa sin células para pacientes con endometrio delgado refractario.

Los resultados podrían allanar el camino para futuros tratamientos basados ​​en exosomas en medicina reproductiva, expandiendo las opciones terapéuticas para mujeres con infertilidad de factores uterinos.